肿瘤治疗过程中，务必慎用质子泵抑制剂！

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质子泵抑制剂临床应用指导原则（2020 年版）

《质子泵抑制剂预防性应用专家共识 2018》

《预防性使用质子泵抑制剂及处方精简专家指导意见 2019》

《质子泵抑制剂优化应用专家共识 2020》

新型抗肿瘤药物临床应用指导原则 2020 版

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Front Immunol

Annals Of Oncology

JAMA Oncology

质子泵抑制剂（PPIs）是用于治疗消化性溃疡常用的药物，在肿瘤患者中有20%~33% 的患者使用 PPIs 来缓解胃食管反流的症状，而在胃肠道癌症、胰腺癌、胶质母细胞瘤、胃肠道间质瘤中的使用频率更高（35%~50%）。目前临床常用的PPI包括奥美拉唑、雷贝拉唑、埃索美拉唑等等。

然而，目前众多的临床试验研究结论指出，PPI的“滥用”会影响抗肿瘤治疗的疗效。无论是在化疗、靶向治疗及免疫治疗方面均有体现。下面就PPI对于抗肿瘤治疗的疗效影响做一下梳理。

最新研究表明，抗生素和PPI的使用可能与接受 ICI 治疗的癌症患者的不良预后有关。抗生素（ATB）和质子泵抑制剂（PPI）的使用会改变肠道微生物群的组成和多样性，从而影响免疫系统，进而干扰对抗PD1免疫检查点抑制剂（ICI）的反应。

发表在Front Immunol上的这篇文章会对我们有部分启示。该文章回顾性纳入了212例用ICI治疗非小细胞肺癌、黑色素瘤、消化道肿瘤或肾细胞癌的患者。

在ICI开始前60天内接受ATB治疗的患者被纳入ATB+组。在ICI开始前30天内接受PPI的患者被纳入PPI +组。将最终符合标准的患者分为4组，即：ATB-/PPI-，ATB+/PPI-，ATB-/PPI+，ATB+/PPI+。

最终结果：6个月时的PFS为56.7%，95% CI（49.6%;63.2%），12个月时为47.2%，95%CI（39.8%;54.1%）。OS在6个月时为81.6%，95%CI（75.6%;86.2%），在12个月时为69.4%，95%CI（61.9%;75.7%）。与ATB-/PPI-组相比，ATB+/PPI-组的PFS较低[危险比（HR）1.90，95%CI（1.41;2.57）]和ATB-/PPI+组[HR 1.51，95%CI（1.11;2.05）]，ATB+/PPI+组最低[HR 3.65，95%CI（2.75;4.84）]。对于OS而言，无论是单独使用ATB或PPI，亦或是联合使用ATB和PPI都是导致死亡的一个危险因素，并且ATB和PPI的组合不会进一步增加风险。在观察到78例（36.8%）中不良事件中，ATB或PPI的使用没有显著影响。

发表在Annals Of Oncology上的一篇关于抗生素、质子泵抑制剂与免疫治疗的疗效的文章，研究回顾性分析使用了来自II期POPLAR（NCT 01903993）和III期OAK（NCT 02008227）试验的汇总数据，其中包括1512名先前治疗过的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，随机分配接受阿特珠单抗（n/757）或多西他赛（n/755）。主要目的是评估ATB和PPI的使用对总生存率（OS）和无进展生存率（PFS）的影响。

本研究回顾性分析使用了来自II期POPLAR（NCT 01903993）和III期OAK（NCT 02008227）试验的汇总数据，其中包括1512名先前治疗过的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，随机分配接受阿特珠单抗（n/757）或多西他赛（n/755）。主要目的是评估ATB和PPI的使用对总生存率（OS）和无进展生存率（PFS）的影响。

结果显示，阿特珠单抗组169例（22.3%）和多西紫杉醇组202例（26.8%）分别给予ATB和PPI，分别为234例（30.9%）和260例（34.4%）。所有患者的多变量分析显示，ATB与较短的OS相关[危险比（HR）1.20，95%可信区间（CI）1.04e1.39]，与PPI相关（HR 1.26，95%可信区间1.10e1.44）。在阿特珠单抗组中，接受ATB（8.5对14.1个月，HR 1.32，95%CI 1.06e1.63，P/4 0.01）或PPI（9.6对14.5个月，HR 1.45，95%CI 1.20e1.75，P/4 0.0001）的患者的OS显著缩短。使用PPI与阿特珠单抗PFS较短相关（1.9个月与2.8个月，HR为1.30，95%CI为1.10？1.53分，P 0.001）。在多西紫杉醇人群中，ATB和PPI的使用与多西他赛之间没有关联。数据表明，转移性NSCLC患者使用ATB或PPI与预后不良相关，并可能影响ICI的疗效。

一项基于SEER数据库的研究显示对于≥65岁的老年肿瘤患者， TKIs治疗期间联合应用质子泵抑制剂（PPIs）的比例高达22%。厄洛替尼联合PPIs治疗的肺癌患者90天内死亡风险增加21%， 1年内死亡风险增加11%。

Chu 等回顾性分析抑酸剂对厄洛替尼疗效的影响，共纳入507 例NSCLC 患者，抗酸组中115 例服用PPIs，9 例服用H2RA。研究结果显示联合组（抑酸药物+ 厄洛替尼）和单药组（厄洛替尼）的无进展生存期（progress free survival，PFS）分别为1.4 和2.3 月（P<0.001），总生存期（overall survival, OS）分别为12.9 和16.8 月（P=0.003），差异均有统计学意义。

Niho 等进行了一项回顾性研究，纳入分析了117例服用吉非替尼 250 mg/d 的晚期 NSCLC 患者，分为抗酸组和非抗酸组进行治疗，研究结果显示抗酸组（PPIs/H2RA）和非抗酸组的中位 PFS 分别为 8.7和 10.7月（ P=0.13），客观缓解率（objective responserate, ORR）分别为 64% 和 63%（ P=0.92），OS 分别为 20.1 和 24.3 月（ P=0.07），两组 ORR、PFS 无明显差异，但OS有统计学差异。

此外，关于吉非替尼的另外一项研究同样也提示联合PPIs治疗会增加患者的死亡风险。

一项评估 PPIs 对达可替尼生物利用度影响的临床研究，24名健康男性志愿者被纳入该项研究，结果显示雷贝拉唑可使达可替尼中位 tmax 延迟，AUCinf 和 Cmax 分别下降 71.1% 和49.5%，这表明与雷贝拉唑联用时，达克替尼的血药浓度显著降低，提示应避免将达可替尼与 PPIs 联用。在《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则 2020 版》中，对于治疗晚期 EGFR 突变的非小细胞肺癌的二代 EGFR 抑制剂达可替尼的合理用药要点中也明确指出：在服用达可替尼时，避免同时使用质子泵抑制剂；可使用局部作用的抗酸剂或 H2 受体拮抗剂代替质子泵抑制剂；必须临时服用 H2 受体拮抗剂的情况下，至少提前6小时或滞后10小时后给予本品。

2016 年在《JAMA Oncology》上了一项研究，目的在于确定质子泵抑制剂会不会降低卡培他滨的疗效。该研究对 545 例晚期 Her-2 阳性的胃食管癌患者接受卡培他滨和奥沙利铂（CapeOx）联合或不联合拉帕替尼（TRIO-013/LOGiC）再分析。

通过药物记录确定质子泵抑制剂的使用情况，比较接受 PPI 治疗的患者与未接受 PPI 治疗的患者的无进展生存期（PFS）和总体生存期（OS）。

结果显示：纳入分析的 545 例患者中（中位年龄 60 岁，男性 406 例）其中接受 PPI 的患者 229 名（拉帕替尼，n=110；对照组，n=119），平均分布在两组之间。接受 CapeOx 方案的患者中，使用质子泵抑制和未使用质子泵抑制剂两组的中位 PFS（4.2 个月 vs.5.7 个月；HR=1.55；95%CI 1.29-1.81，P＜0.01）和中位 OS（9.2 个月 vs.11.3 个月；HR=1.34；95%CI，1.06-1.62,P=0.04），疾病控制率为(72% vs. 83%；P=0.02)。在多因素分析中也显示接受 PPI 的患者有更短的 PFS（P＜0.01）。

结论：质子泵抑制剂可能会提高胃的 pH 值，从而降低了对卡培他滨疗效。然而，该研究并没有检验药代动力学和循环药物水平，因此这个分析并不能直接与潜在降低卡培他滨的吸收相联系。同样在酪氨酸激酶抑制剂厄洛替尼、舒尼替尼的肿瘤靶向治疗中也观察到了同样的现象。

那么肿瘤患者到底能不能用PPI呢？

为进一步规范质子泵抑制剂（PPI）的临床应用，促进合理用药，国家制定了《质子泵抑制剂临床应用指导原则（2020 年版）》。文中明确指出：由于化疗药及糖皮质激素可引起患者黏膜损伤、消化不良、应激性溃疡的发生。在肿瘤化疗过程中可考虑应用质子泵抑制剂改善患者烧心、恶心的症状，改善肿瘤患者的生活质量。但是，不建议常规化疗前的预防性使用质子泵抑制剂。

对于预防性使用PPI以下指南也做出明确的限定

《质子泵抑制剂预防性应用专家共识 2018》中指出，肿瘤患者在静脉使用存在致吐风险的化疗药物时，可以短程静脉应用 PPIs。

在 2019 年《预防性使用质子泵抑制剂及处方精简专家指导意见 2019》中指出:①尽管国内外多个肿瘤化疗止吐指南共识提及 PPI 可用于化疗呕吐的防治，但基于目前的证据，不建议在常规化疗中使用 PPI 进行预防呕吐或可能发生的上消化道症状。②若患者并发消化道症状可予短期 PPI 对症处理，且应尽量给予口服剂型。③若继发消化道出血应在专科医生指导下治疗性用药。

2020 年 5 月《质子泵抑制剂优化应用专家共识 2020》指出，对于肿瘤化疗致胃黏膜损伤的预防的优化建议是：不推荐在化疗期间常规使用 PPIs 预防胃黏膜损伤；肿瘤患者使用存在致吐风险的化疗药物时，如果伴有胃部不适，可在止吐方案中短程应用 PPIs 对症处理至化疗结束。

基于上述循证医学证据，在肿瘤治疗过程中，务必慎用质子泵抑制剂。

参考文献

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3.Chalabi M, Cardona A, Nagarkar DR, et al. Efficacy of chemotherapy and atezolizumab in patients with non-small-cell lung cancer receiving antibiotics and proton pump inhibitors: pooled post hoc analyses of the OAK and POPLAR trials. Ann Oncol, 2020, 31(4): 525-531.

4. Sharma M, Holmes HM, Mehta HB, et al. The concomitant use of tyrosine kinase inhibitors and proton pump inhibitors: Prevalence, predictors, and impact on survival and discontinuation of therapy in older adults with cancer. Cancer, 2019, 125(7): 1155-1162. doi:10.1002/cncr.31917

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9. 质子泵抑制剂临床应用指导原则（2020 年版）

10. Capecitabine Efficacy in Advanced Gastroesophageal Cancer.JAMA Oncology.June 2017 doi:10.1001/jamaoncol.2016.3358.

11. 《质子泵抑制剂预防性应用专家共识 2018》

12. 《预防性使用质子泵抑制剂及处方精简专家指导意见 2019》

13. 《质子泵抑制剂优化应用专家共识 2020》

14.新型抗肿瘤药物临床应用指导原则 2020 版