Expert Opin Investig Drugs:利曲替尼:一种治疗中重度斑秃的研究药物

2021-12-05 医路坦克 MedSci原创

斑秃(AA)是一种发炎和自身免疫性毛囊疾病,影响全球1.45亿人。 Ritlecitinib抑制JAK3和TEC激酶家族比其他JAK亚型(JAK1、JAK2和TYK2)具有更高的选择性。

     斑秃(AA)是一种发炎和自身免疫性毛囊疾病,影响全球1.45亿人。在所有年龄段的人中,它都会导致无疤痕的斑块脱发。在最轻微的情况下,可能只有一块头发脱落,或者在更极端的情况下,可能会导致头皮全部脱发(全面性脱发)或整个身体和头皮完全脱发(全面性脱发)。如果头皮脱发50%或更多,脱发被认为是严重的。斑秃与较差的生活质量和较高的焦虑、抑郁和自杀率有关。

     如果不进行治疗,许多患者将经历疾病进展。在持续6至12个月的AA单独稳定斑块的个体中,进展为慢性病的风险为65%。如果不进行治疗,55%的慢性斑秃患者会有持续性的多灶性复发和缓解性疾病,30%的人会发展成AT,15%的人会发展成AU。大约14-25%的患者出现至少50%的头皮脱发。如果活动性斑秃长期得不到治疗,它可能对治疗没有反应。这突显了需要安全有效的治疗形式来治疗脱发,即使是在早期和有限的疾病中也是如此。虽然斑秃不存在根治方法,但药物治疗可以导致疾病完全和持续的缓解。

      有证据表明,细胞毒CD8(+)NKG2D(+)T细胞与AA的发生发展密切相关。这一T细胞亚群在小鼠身上被证明可以释放干扰素γ,它通过JAK1/2信号通路促进毛囊中白细胞介素15的产生。此外,IL-15通过JAK1/3信号通过T细胞刺激干扰素γ的产生,从而放大毛囊周围的炎症反应。这些途径是由JAK受体介导的,这为JAK受体抑制剂在斑秃中的作用提供了理论基础。Janus激酶(JAK)家族包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。它们是一组胞质酪氨酸激酶,通过与1型和2型细胞因子受体的相互作用介导信号转导。这些受体对白细胞的激活、增殖、功能和存活至关重要。当细胞因子与受体结合时,雅克会被激活,并相互磷酸化,并使它们的受体磷酸化。一旦受体被磷酸化,它们就成为信号转导和转录激活因子(STAT)家族转录因子的对接站。STATs被磷酸化,然后被转移到细胞核,在那里它们与特定的基因启动子结合,激活一系列目标基因的转录。因此,JAK抑制剂会影响白细胞的激活、增殖和功能。

  2014年,Craiglow和King首次报道JAK抑制剂对AA有效,该药用于一名接受选择性JAK 1/3抑制剂托法替尼(Tofacitinib)治疗的AU和银屑病患者,其毛发完全再生时间为8个月。2014年,Xing也证明了JAK抑制剂可以逆转小鼠的斑秃。在斑秃患者的皮肤活检标本中观察到JAK3的过度表达,以及JAK1和JAK2的较小程度的表达。评估JAK抑制剂托法替尼(JAK1/JAK3)、Ruxolitinib(JAK1/JAK2)和巴利西替尼(JAK1/2)的开放标签临床试验和病例系列现已公布,显示出治疗再障的良好结果。

   最近,针对JAK3ATP结合域的两个独特残基之一Cyp-909,从tofacitinib中设计出了一种新的选择性双JAK 3和在肝细胞癌(TEC)激酶家族中表达的酪氨酸激酶抑制剂ritlecitinib。Ritlecitinib是一种口服的生物可用小分子,它可以抑制IL-15和IL-21的γ链受体的信号传递,也可以抑制CD8+T细胞和自然杀伤细胞的细胞毒功能。Ritlecitinib是一种口服的生物可用小分子,它可以抑制IL-15和IL-21的伽马链受体的信号转导,也可以抑制CD8+T细胞和自然杀伤细胞的细胞毒功能。

    Ritlecitinib是一类对JAK3和TEC激酶家族具有选择性的新型共价抑制剂中的第一个,它抑制多种可溶性细胞因子和参与AA发病的途径的信号传导。在Allegro研究中,利莱西替尼耐受性良好,在24周达到主要终点,50%达到SALT30。参加研究的所有患者都患有严重的斑秃(超过50%的头皮脱落),42%的患者患有AT或AU。治疗效果起效快,服用利来西替尼的患者睫毛和眉毛比安慰剂多,AT和AU受试者也观察到了睫毛和眉毛的再生长。IP-10是与干扰素γ相关的疗效的生物标记物,IP-10的降低提供了进一步的证据,证明利莱替尼抑制了涉及Th1型轴和JAK1/STAT3的细胞因子通路。24周后,与安慰剂相比,服用利来西替尼组的AASIS评分显著改善,证实了改善症状和患者生活质量的治疗需求尚未得到满足。

  Ritlecitinib抑制JAK3和TEC激酶家族比其他JAK亚型(JAK1、JAK2和TYK2)具有更高的选择性。Ritlecitinib抑制由IL-7、IL-15和IL-21介导的炎症途径,这些途径都与斑秃、溃疡性结肠炎类风湿性关节炎有关。由于缺乏JAK-1抑制,利莱西尼将免除免疫调节细胞因子IL-10、IL-27和IL-35,这些细胞因子对维持免疫抑制功能和免疫稳态至关重要。免除JAK-1抑制的其他临床后果包括增加胆固醇和肝酶此外,利莱西尼免除了对JAK2细胞因子信号的抑制,这与中性粒细胞减少、血小板等血液系统不良反应有关。缺乏JAK1和JAK2抑制可能有助于利莱西替尼的整体益处/风险分布。SBE和COE的结果,以及长期计划的研究,将提供进一步的额外安全数据,并提供有关停药和再治疗效果的数据。有必要进行长期研究,以了解利来西尼的终生安全性和对患者健康的影响。

  展望未来,一些JAK抑制剂目前正在研究AA。挑战将是确定最佳起效所需的诱导剂量,以及哪种化合物对哪位患者效果最好。虽然基因调控通路网络分析还处于起步阶段,但从有效性和安全性的角度来看,基因调控通路网络分析可能会促进患者与药物的匹配。对基因表达的分析也可能有助于识别慢性者或无反应者,目前正在研究JAK受体在类风湿性关节炎中更好的选择性。

 

文献来源:Eisman S,  Sinclair R,Ritlecitinib: an investigational drug for the treatment of moderate to severe alopecia areata,Expert Opin Investig Drugs 2021 Nov 26

作者:医路坦克



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