ARD：METTL3介导的ATG7的m6A修饰调节自噬-GATA4轴以促进细胞衰老和骨关节炎进展
2021-11-04 MedSci原创 MedSci原创
来自南京大学鼓楼医院的Baosheng Guo团队研究成纤维细胞样滑膜细胞(FLS)及其衰老在骨关节炎 (OA) 进展中的作用和调节机制。
目的：衰老细胞的长期存在与骨关节炎（OA）发展密切相关。然而，底层机制尚不清楚。来自南京大学鼓楼医院的Baosheng Guo团队研究成纤维细胞样滑膜细胞(FLS)及其衰老在OA进展中的作用和调节机制。
方法：收集正常患者和OA患者的滑膜组织。通过免疫荧光和蛋白质印迹分析滑膜 FLS衰老。使用N6-甲基腺苷(m6A)甲基化RNA和RNA免疫沉淀分析探索了甲基转移酶样3 (METTL3)在自噬调节中的作用。接受内侧半月板(DMM)手术不稳定的小鼠关节内注射或不注射载有靶向METTL3的小干扰RNA (siRNA)的pAAV9。进行组织学分析以确定软骨损伤。
结果：在患者和小鼠模型中，随着OA的进展，衰老的FLS显著增加。研究者确定 OA-FLS中发生自噬受损，导致衰老相关分泌表型(SASP)上调。通过抑制GATA4重建自噬逆转了衰老表型。此外，研究者首次观察到过度的m6A修饰负调控OA-FLS中的自噬。从机制上讲，METTL3介导的m6A修饰通过减弱其RNA稳定性来降低自噬相关7（一种对自噬体形成至关重要的E-1酶）的表达。沉默METTL3增强了自噬通量并抑制了OA-FLS中的SASP表达。关节内注射靶向滑膜的METTL3 siRNA抑制了关节中细胞衰老的传播并改善了DMM诱导的软骨破坏。
结论：该研究揭示了FLS衰老在OA进展中的重要作用。在实验动物模型中，靶向METTL3抑制可以减轻FLS衰老并限制OA发展，为OA治疗提供了一种潜在的策略。
出处：
Chen X, Gong W, Shao X, et al METTL3-mediated m6A modification of ATG7 regulates autophagy-GATA4 axis to promote cellular senescence and osteoarthritis progression Annals of the Rheumatic Diseases Published Online First: 27 October 2021. doi: 10.1136/annrheumdis-2021-221091
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