JACC-BTS 南方科技大学王莹课题组与US Davis向杨教授合作揭示Carvedilol诱导的肌丝信号转导新机制

心力衰竭(Heart Failure, HF)作为常见的心血管疾病之一，近年来发病率持续攀升，严重影响人民的生命健康。在HF患者中，肌丝蛋白的磷酸化对心脏跳动收缩具有非常重要的调节作用。研究表明，β肾上腺素(β-Adrenergic, βAR)激活可以诱导肌丝中多种底物蛋白的磷酸化。然而，在健康和HF患者心脏中，βAR如何调控心脏中肌丝蛋白信号尚无详实的研究报道。

2024年5月29日，南方科技大学医学院药理学系王莹课题组与美国UC Davis药理学系Yang K. Xiang课题组在JACC: BASIC TO TRANSLATION SCIENCE上发表了题为“Carvedilol Activates a Myofilament Signaling Circuitry to Restore Cardiac Contractility in Heart Failure”的文章，揭示了肌丝局部β-AR信号的时空调节，同时也阐明了肌丝信号转导新机制：Carvedilol诱导的β₁AR-NOS3-cGMP信号转导模式。本研究结果极大地提高了针对肌丝信号通路治疗心衰患者的可能性。

肌丝作为心肌细胞内的中枢收缩装置，在健康和HF患者心脏的信号接收和转导中均发挥关键作用。研究表明，蛋白磷酸化对于控制肌丝功能是一种快速且关键的机制，并且在HF患者中普遍失调。此外，心脏βAR-cAMP-PKA信号通路是激活离子信号通路的主要驱动力，但βAR如何调控肌丝蛋白尚未可知。因此，本课题组聚焦肌丝蛋白，探究心衰治疗新途径，全面阐明βAR调控肌丝信号通路分子机制。

Carvedilol可以驱动β₁AR-Gi信号并促进心脏收缩，而Ca²⁺循环几乎不增加。本课题中，研究人员通过对小鼠心脏中不同βAR配体(Carvedilol, Isoproterenol, Dobutamine)诱导的底物磷酸化进行磷酸蛋白质组学分析，成功揭示了一组独特的肌丝蛋白磷酸化—Carvedilol通过β₁AR-NOS3信号诱导MYPT1在Serine507位点的磷酸化。

亚细胞定位的β₁AR信号及其特定的下游信号组分是心脏细胞精确发挥功能的关键。此外，NOS1和NOS3也存在不同的亚细胞分布并可能与βAR形成不同的信号小体。在本课题中，研究人员发现，删除NOS1和NOS3不影响β₁AR的表达。由于cAMP和cGMP都属于调节心功能的重要第二信使，研究人员利用基因编码的荧光共振能量生物传感器(FRET)解析cAMP和cGMP信号通路，以及在心肌细胞和整体心脏水平上探究不同βAR配体诱导的兴奋-收缩偶联作用。结果表明，Carvedilol通过激活β₁AR-NOS3复合物，诱导cGMP通路，选择性促进肌丝蛋白磷酸化。

进一步研究发现，NOS3和PKG1是肌丝-特异性β₁AR信号通路促进底物磷酸化和心脏收缩所必需的。在HF心脏中，β₁AR从NOS1切换到NOS3进而介导cGMP-PKG1信号通路。肌丝-特异性β₁AR-NOS3信号通路是Carvedilol肌力增强的基础，并且PKG1依赖性的肌丝信号系统在肌力支持中具有潜在作用。

综上所述，研究人员通过磷酸蛋白质组学、基因编辑的荧光共振生物能量传感器(FRET)、结合心脏电生理分析，系统地阐明了肌丝-特异性β₁AR-NOS3信号通路在HF心脏中的调控作用—可以增强心衰心脏的收缩功能，同时，该机制几乎不增加Ca²⁺的循环。该研究工作为针对肌丝特异性信号通路治疗心衰患者提供了新的视角，将推动HF治疗新策略的发展。

南方科技大学医学院王莹为本文第一作者，US Davis药理系Yang K. Xiang教授为本文通讯作者。同时，南方科技大学王莹课题组2024级博士生向文静作为该文章的共同作者。

原文链接：

https://www.jacc.org/doi/10.1016/j.jacbts.2024.03.007