抗抑郁新药氯胺酮作用机制及临床最新研究

2000年，研究发现氯胺酮对抑郁症有潜在的治疗作用，从此氯胺酮开始了新的篇章。氯胺酮是一种被广泛研究的 N-甲基-D-天冬氨酸 （NDMA） 拮抗剂，是抵抗性抑郁症（TRD） 的潜在治疗选择，被认为是一种速效抗抑郁药 （RAAD）。

  氯胺酮的作用机制

针对氯胺酮抗抑郁的作用机制大致分为如下几类：

（A）去抑制假说：基于去抑制假说，提出氯胺酮选择性阻断GABA能抑制性中间神经元上表达的N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDARs），导致锥体神经元的去抑制和增强谷氨酸能放电。诱发释放的谷氨酸与突触后α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸受体 （AMPAR） 结合并激活，导致脑源性神经营养因子 （BDNF） 释放增强、原肌球蛋白受体激酶 B （TrkB） 受体的激活，随后通过激活雷帕霉素复合物 1 （mTORC1） 的机制靶标促进蛋白质合成。

（B） 抑制突触外 NMDAR：氯胺酮被提议选择性阻断含有突触外 GluN2B 的 NMDAR，这些 NMDAR 被位于星形胶质细胞上的谷氨酸转运蛋白 1 调节的低水平环境谷氨酸强直激活。假设抑制突触外 GluN2B-NMDAR 可以解除 mTORC1 功能的抑制，从而诱导蛋白质合成。

图1 氯胺酮抗抑郁作用机制

（C） 阻断自发 NMDAR 激活：该假设提出氯胺酮阻断 NMDAR 介导的自发神经传递，这导致真核延伸因子 2 激酶 （eEF2K） 活性的抑制，从而阻止其 eEF2 底物的磷酸化。这种效应随后导致BDNF翻译的增强。

（D） 氯胺酮羟基去甲氯胺酮 （HNK） 代谢物：该假设假设氯胺酮通过其代谢物 （2R，6R）-HNK 和 （2S，6S）-HNK 的作用发挥 NMDAR 抑制非依赖性抗抑郁作用。氯胺酮在给药后被代谢为 HNK，这些 HNK 代谢物的作用是促进 AMPAR 介导的突触增强。

氯胺酮作用的这些机制不是相互排斥的，并且可能在发挥药物的抗抑郁作用方面起到互补作用，因为所有假设都表明突触可塑性的急剧变化，导致兴奋性突触的持续加强，这是抗抑郁反应所必需的。

2024年8月，Science（IF=44.7）发表了最新研究，在抑郁样小鼠中，氯胺酮可以特异性地阻断外侧缰核（LHb）神经元中的NMDARs，而对海马锥体神经元无影响。这种区域特异性效应依赖于氯胺酮作为通道阻滞剂的使用依赖性、局部神经活动以及NMDARs的突触外储存池的大小。激活海马神经元或抑制LHb神经元会改变对氯胺酮的敏感性。在LHb中条件性敲除NMDARs会阻止氯胺酮的抗抑郁效果，并抑制氯胺酮引起的海马中血清素和脑源性神经营养因子水平的升高。区分氯胺酮的主要和次要脑靶点将有助于开发更精确和有效的抗抑郁药物治疗。

 氯胺酮对TRD患者认知变化的影响 

一个纳入14项临床研究的系统评价，表明氯胺酮治疗有望改善 MDD-TRD 患者的神经认知功能，包括处理速度、工作记忆、言语和视觉记忆、执行功能、注意力、情绪处理和听觉言语情景记忆等。

图2 氯胺酮治疗后报告阳性、阴性或无变化的研究数量。

较多的临床研究对工作记忆（11项研究），处理速度（9项研究）和注意力（8项研究）进行了分析。其中经氯胺酮治疗后，工作记忆有6项研究报告了积极作用，处理速度有5项研究报告了积极作用，均超过了60%；然而注意力只有其中的2项研究报告了显著的积极变化，且效果大小为中等至大。

在言语学习（3项研究），情绪处理（3项研究）和听觉言语情景记忆（1项研究）方面，所涉及的临床研究100%显示做积极的作用，但所涉及的临床研究数量有限，临床人数有限。

在视觉记忆和执行功能方面，各有5项研究，但有积极作用的比例相差较大。在视觉记忆所涉及的5项研究中，有3项显示出积极作用，而在执行功能方面只有一项显示出了积极作用。

只有在言语记忆方面，所涉及的6项研究中，1项研究报告了显著的负面变化，且影响程度很大。四项研究报告了无显著影响，1项研究报告了积极作用，但效果大小较小至中等。

作者通过这些方面得出的主要结论：氯胺酮治疗有望改善 MDD-TRD 患者的神经认知功能，包括处理速度、记忆、执行功能、注意力和情绪加工方面的改善。

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