KCNB1 脑病：症状与体征、病因、流行病学、诊断与治疗

KCNB1 脑病是一种罕见的常染色体显性遗传疾病，由 KCNB1 基因的改变引起。 患者在婴儿期或儿童早期就出现发育迟缓，通常伴有明显的语言障碍。 大多数儿童会出现多种类型的癫痫发作，这些癫痫发作频繁且难以通过标准治疗进行控制。 然而，少数患者没有癫痫发作，但脑电图可能仍有异常模式。 有些孩子可能有自闭症或 Rett 综合征的特征，或者被诊断为 Lennox-Gastaut 综合征。 广义上，KCNB1 脑病患者可归类为发育性和癫痫性脑病，因为发育迟缓和癫痫是最常见的特征。

一、一般概述

KCNB1 脑病于 2014 年首次在三名患有严重早发性癫痫和发育迟缓的患者中被发现。 在过去的几年里，随着基因检测的日益普及，已经确定了更多具有更广泛临床特征的患者

二、症状与体征

由于最近对该综合征的识别和具有详细临床特征的患者数量有限，症状的全部程度尚未描述。迄今为止，最大的患者队列于 2017 年发表，包括 26 名患者。其中男性15人，平均年龄9.8岁。所有患者均表现出发育迟缓，言语/语言比其他发育方面受到的影响更大。25名患者中，21人(84%)存在癫痫，9名患者从3到18个月开始癫痫痉挛。所有发育迟缓患者，17人存在严重发育迟缓，14人存在行为障碍。在6例停止性变异患者中，4例患者的发育延迟较轻，而S2型跨膜元件变异的患者多于S4至S6区域。大约一半患有 KCNB1 脑病的儿童具有自闭症、异常行为或注意力缺陷/多动障碍 (ADHD) 的特征。不到一半的患者出现肌张力减退或肌张力低下，这可能导致运动技能延迟。少数患者有运动障碍或不自主运动、视力改变（斜视或皮质视觉障碍）、胃肠道问题和睡眠障碍。一些患者也有临界长 QT 和/或自主神经系统异常。 QT 间期代表心室收缩和放松所需的时间。在某些情况下，长 QT 间期与心律失常甚至心源性猝死的风险增加有关。自主神经系统对于调节无意识的身体功能很重要，包括心率、血压、呼吸频率、出汗和消化。自主神经系统功能的具体变化尚未得到很好的描述。

在癫痫方面，大多数 KCNB1 脑病患者也难以控制癫痫发作，通常在婴儿晚期至儿童早期发作。大多数患者有多种癫痫发作类型，包括肌阵挛、失张力、全身强直-阵挛、婴儿痉挛、强直、跌落发作、失神和局灶性认知障碍发作。最初的癫痫发作类型可能是局灶性认知障碍性癫痫发作，这种癫痫发作微妙且难以识别，尤其是在幼儿中。多达四分之一的患者，包括那些没有离散癫痫发作的患者，可能在睡眠期间的脑电图上出现异常模式，称为慢波睡眠期间的连续棘波 (CSWS) 或慢波睡眠期间的癫痫持续状态 (ESES)。这种脑电图模式可见于有其他遗传变化的患者，有时与发育退化或表达语言困难有关。

三、病因

KCNB1 脑病是由 KCNB1 基因的一个拷贝中的变化（变异/突变）引起的，阻止它正常工作。在一般或未受影响的人群中，影响该基因编码序列的遗传变异极为罕见。 KCNB1 是编码 KV2.1 的基因，KV2.1 是一种离子通道，可帮助钾 (K) 流出细胞，并在细胞产生和传输电信号的能力中发挥作用。 KCNB1 是电压门控钾通道，这意味着它会根据周围的电荷打开。其他一些钾通道的变异也与癫痫和发育迟缓有关。

在 KCNB1 脑病患者中已发现两种类型的 KCNB1 变异体。最常见的是点突变，即 DNA 序列中的单个碱基对变化导致 KV2.1 蛋白中的氨基酸不同。在不同的、不相关的患者中发生了一些特定的点突变，这些患者的临床特征可能不同。少数患者也具有相同的点突变位置，但替换不同，导致不同的蛋白质和不同的临床特征。不太常见的是，有截断或移码变体会提前停止蛋白质产物，并经常导致无功能的钾通道。大多数 KCNB1 脑病相关变异通过影响通道功能的几个不同方面而导致钾通道功能丧失。一些变体几乎不会导致通道功能发生变化，并且与较轻的临床症状（表型）相关。

最大的26人队列中，20人(77%) 存在KCNB1离子通道域错义突变，主要集中于S5到S6区域。导致发育停止的突变3个位于C末端，3个位于离子通道域。

KCNB1 脑病是一种常染色体显性遗传病，这意味着该基因只有一个非工作拷贝会导致疾病。非工作变体可以从任一父母继承，也可以是受影响孩子的新变化（从头）。每次怀孕，患者将非工作基因传给后代的风险为 50%。男性和女性的患病风险相同。

四、流行病学

KCNB1 脑病是一种非常罕见的疾病。 文献中描述了约 35 例患者，全世界已知约 65 例。 患者来自美国和欧洲国家不同种族背景的家庭。 目前，似乎没有基于性别的差异。 该疾病的典型特征存在于婴儿期或儿童期。 直到最近，KCNB1 基因还没有在标准诊断测序中进行筛选。 现在 KCNB1 被包含在更多的癫痫基因组中，可能会发现更多的患者。

五、鉴别诊断

以下疾病的症状可能与 KCNB1 脑病的症状相似。比较可能有助于鉴别诊断。

早期婴儿癫痫性脑病 (EIEE)/发育性和癫痫性脑病 (DEE) 是一大类由各种基因（包括 KCNQ2、SCN1A、FOXG1、SLC6A1）变化引起的疾病。这些疾病具有多种癫痫发作类型和发育障碍的重叠特征。详细见：KCNQ2基因相关癫痫：症状与体征、病因、流行病学、诊断与治疗

一些 KCNB1 脑病患者也可能被诊断为 Lennox-Gastaut 综合征 (LGS)。当患者有多种类型的癫痫发作，这些癫痫发作对药物无效、认知障碍和脑电图的特定模式时，就会诊断出这种综合征。 LGS 的原因有很多，现在认为 KCNB1 是少数患者 LGS 的原因。详细见：Lennox-Gastaut综合征：症状与体征、病因、流行病学、诊断与治疗

Rett 综合征是一种进行性神经发育障碍，伴有发育技能丧失、运动异常、自闭症谱系障碍特征、呼吸异常和主要影响女性的吞咽问题。大多数 Rett 综合征病例是由 MECP2 的变异引起的。目前，KCNB1 被认为会导致一些患者出现变异或非典型的 Rett 综合征。 

Landau-Kleffner 综合征是一种罕见的儿童疾病，在睡眠期间伴有严重异常的脑电图，会导致语言表达和语言理解能力丧失。这种疾病的睡眠脑电图模式与慢波睡眠的癫痫持续状态 (ESES) 和/或慢波睡眠的持续棘波 (CSWS) 相似，后者已在一些没有癫痫发作的 KCNB1 脑病患者中得到诊断. 

以下疾病可能与作为次要特征的 KCNB1 脑病有关。它不一定是鉴别诊断的一部分：

癫痫是一种慢性疾病，由大脑中的异常电活动引起的反复无端癫痫发作。癫痫有许多不同的原因，有时癫痫发作的类型可能有助于确定原因。癫痫也可能发生在患有其他神经发育障碍的患者身上。癫痫也可能是其他遗传疾病的结果，包括 Dravet 综合征、KCNQ2 脑病和 Rett 综合征。大多数 KCNB1 脑病患者也有癫痫的诊断。

自闭症谱系障碍是一种神经发育障碍，患者难以与人交流和互动，并有重复的行为或有限的兴趣。这些症状加在一起通常会使您在家庭、学校或工作中难以正常工作。大约一半的 KCNB1 脑病患者也可能被诊断为自闭症谱系障碍。

六、诊断

KCNB1脑病的诊断是通过分子遗传学检测进行的。 这通常通过癫痫基因组来完成，该面板查看与癫痫相关的许多基因或通过全外显子组测序。

临床测试和检查
癫痫发作是大多数患者的临床特征。 强烈建议使用脑电图来帮助评估和指导癫痫发作的治疗。 即使在没有诊断为癫痫发作的患者中，捕获非快速眼动睡眠的夜间脑电图也有助于寻找频繁的癫痫样活动（如慢波睡眠中的连续棘波和慢波睡眠中的癫痫持续电状态）。

少数患者有临界 QT 间期。 可能建议使用 EKG 或 Holter 监视器进行筛查。

七、治疗

治疗通常需要一个专家团队，包括儿科医生、儿童神经科医生或儿科癫痫科医生、发育儿科医生和/或其他医疗保健专业人员。

对于癫痫发作/癫痫的儿童，抗惊厥药物可能有助于降低癫痫发作频率。 没有明确的抗惊厥药物已被证明对 KCNB1 脑病患者最有帮助。 在一些患者中，如果癫痫发作不能用药物控制，可以考虑其他治疗方法，包括饮食疗法（生酮饮食、改良阿特金斯饮食）、手术植入装置或癫痫手术。 对于一些没有离散癫痫发作但在睡眠期间脑电图活动异常的患者，可能会推荐使用抗惊厥药物。

对于有自闭症谱系障碍特征的儿童，发育儿科医生可能会参与诊断，并可能会推荐应用行为分析 (ABA) 或其他疗法。

八、罕见病信息登记

如果您愿意寻求不断更新的信息，建议您在此登记患者的信息，即使没有完全确诊，也可以登记，点击进入：

罕见疾病患者信息登记系统

参考资料：

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Kang, S.K., et al. High throughput Characterization of KCNB1 variants Associated with Developmental and Epileptic Encephalopathy. BioRxiv 2019.

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JAMA Neurol：KCNB1基因突变与临床神经系统表型 https://www.medsci.cn/article/show_article.do?id=640ae37482d0