【协和医学杂志】新型［18F］-FES PET/CT无创功能性诊断乳腺癌迟发性肺转移致霍纳综合征一例

1 病例资料

患者女性，58岁。因“右肺占位性病变，拒行穿刺活检”于2022年7月15日就诊于北京协和医院乳腺外科。

2006 年，患者因“穿刺诊断为右乳癌2周”就诊于北京中医医院并行右侧乳腺癌改良根治术。

术后病理示：右乳腺浸润性导管癌，肿瘤最大径2 cm，右腋窝淋巴结未见癌转移（0/11）。

免疫组化结果示：雌激素受体（ER）（+），孕激素受体（PR）（+），人表皮生长因子受体2（HER2）（-）。

诊断为右乳浸润性导管癌（T1cN0M0 Ⅰ期，Luminal A型），术后行6程紫杉醇+环磷酰胺（TC方案）化疗，之后给予口服他莫昔芬内分泌治疗，治疗5年后未再规律复查。

2022年4月，患者出现声音嘶哑，无咳嗽、咳痰、呼吸困难，自行服用润喉药物后无好转。

2022年6月，患者因“左侧眼睑下垂、瞳孔缩小、颜面无汗”，就诊于当地医院神经内科，诊断为霍纳综合征，病因待查。

2022年7月，患者就诊于北京市隆福医院，胸部CT检查示：右乳腺术后缺如，右肺尖软组织团块（最大横截面大小约2.9 cm×2.4 cm），周围似见毛刺，与纵隔胸膜分界不清，考虑恶性可能性大（图1）。

图1 患者胸部CT检查（2022-07） 

A.右肺尖软组织团块，周围似见毛刺（箭头）；B.病变与纵隔胸膜分界不清（箭头）

¹⁸F-FDG PET/CT检查示：右肺尖纵隔胸膜下见不规则团块影（大小约2.8 cm×2.7 cm×2.2 cm），边缘见毛刺及索条，内见支气管中断，放射性摄取增高，标准摄取最高值（SUVmax）为16.2；右肺门及纵隔见多发放射性摄取增高的淋巴结肿大（较大者短径约1.5 cm），SUVmax为18.3。右肺尖纵隔胸膜下代谢增高的团块，考虑肺原发恶性病变可能性大，伴右肺门及纵隔淋巴结多发转移（图2）。

图2 患者¹⁸F-FDG PET/CT检查（2022-07）

A.右肺尖纵隔胸膜下代谢增高的团块；B.左侧锁骨上窝淋巴结代谢增高

乳腺癌已超越肺癌成为全世界最常见的恶性肿瘤，也是我国女性最常见的恶性肿瘤，严重威胁女性健康^[1]。约3%~10%的女性在确诊时即有远处转移；即使是规范治疗的早期乳腺癌患者，其中也有30%~40%最终发展为晚期乳腺癌，而晚期乳腺癌5年生存率仅为20%^[2-3]。

约75%的乳腺癌患者ER呈阳性表达，对内分泌治疗敏感；其中激素受体（HR）（+）、HER2（-）的腔上皮型是乳腺癌最为常见的分子亚型，占所有乳腺癌的60%。发生于10年后的乳腺癌复发通常称为迟发性复发（late recurrence），以HR⁺/HER2^-亚型多见^[4]，并可能具有特殊的基因表达亚型及种族差异^[5-6]。

乳腺癌患者肺部恶性结节（肺转移与肺原发肿瘤）的鉴别诊断目前仍是临床中的疑难问题之一，因此应采用多学科诊疗模式（MDT）^[7]。肺尖部癌又称为肺上沟瘤，易压迫颈部交感神经，并引起霍纳综合征，临床表现为患侧眼睑下垂、瞳孔缩小、眼球内陷，同侧额部与胸壁少汗或无汗，但肺上沟瘤可以是原发性肺癌抑或是转移性肺癌。然而，临床中常用的¹⁸F-FDG PET/CT通常仅提示恶性可能，难以鉴别肿瘤来源。

患者遂就诊于北京协和医院乳腺外科，并于2022年7月27日行¹⁸F-氟雌二醇（FES） PET/CT检查，提示：右侧乳腺术后缺如；右肺上叶尖段见放射性摄取增高的不规则软组织密度影（大小约2.4 cm×2.3 cm×2.3 cm），SUVmax为8.7，边缘见索条并牵拉邻近胸膜；左侧锁骨上窝、纵隔多区、右肺门多发放射性摄取增高的淋巴结，部分肿大，SUVmax为6.9；成像范围内另见左侧顶骨放射性摄取增高灶，同机CT相应部位骨密度减低，SUVmax为5.5。上述病变ER均呈阳性表达，考虑为乳腺癌转移灶（图3）。

图3 患者¹⁸F-FES PET/CT检查（2022-07-27）

A.PET最大密度投影图；B.右肺上叶尖段胸膜下肿物ER（+）（箭头）；C.左侧顶骨病灶ER（+）（箭头）；D~F.纵隔多发淋巴结ER（+）（箭头）；G.右肺门肿大淋巴结ER（+）（箭头）

¹⁸F-FES新型放射性显像剂可靶向结合ER，定量显示肿瘤组织ER表达情况^[8]；如与¹⁸F-FDG PET/CT结合使用，可在提示原发、转移性病灶摄取活性的同时，定量显示ER表达，无创性评估全身多处肿瘤病灶的ER表达谱^[9]；¹⁸F-FDG和¹⁸F-FES摄取如有不一致，则可个体化提示患者病灶的ER表达异质性，也提示非乳腺来源肿瘤。

最新研究表明，¹⁸F-FES PET/CT对于乳腺癌转移灶ER表达评估的灵敏度达76.6%~95%，特异度达80%~100%，可有效替代有创性病理活检，准确、无创性评估转移性乳腺癌患者全身多发病灶的总体ER表达情况，并提示后续治疗方案，补足转移性乳腺癌多病灶受体评估缺失的短板^[10]。 

在安全性方面，¹⁸F-FES作为放射诊断用药，其使用剂量很低，为临床常规诊断用药剂量。当使用最大推荐剂量2.22×10⁸Bq时，有效剂量当量为0.002 mSv/MBq，此时人体关键摄取器官为肝脏，其有效剂量当量为0.13 mSv/MBq。已发表的研究中尚未发现¹⁸F-FES对人体有任何毒性或不良反应。

¹⁸F-FES于2020年5月被美国食品药品监督管理局批准上市，并已在北美、欧洲和亚洲逐渐开展临床研究。北京协和医院乳腺外科与核医学科合作，使用自主合成的¹⁸F-FES（伦理审查编号JS-2959、K3629）无创性评估晚期乳腺癌患者的全身病灶ER总体表达情况（ClinicalTrials.gov ID:NCT05613270,NCT05861830），工艺稳定性好，成像质量高；能在同一晚期乳腺癌患者体内精准鉴别肺转移病灶与放射性肺炎^[11]，并可连续指导患者多线解救治疗^[12]。

患者于2022年8月起使用CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）+芳香化酶抑制剂作为内分泌解救治疗，具体方案为口服阿贝西利150 mg 每日2次+依西美坦25 mg每日1次。治疗期间规律监测血常规及肝肾功能，并给予对症支持治疗。

治疗3个月后，于2022年11月复查胸部CT示右肺上叶不规则实性结节，牵拉邻近胸膜，长径约1.3 cm；双肺胸膜下多发结节、斑片及实变影，考虑炎性可能，建议随访（图4）。

图4 患者治疗3个月后行胸部CT检查

A.右肺尖软组织肿物，周围见索条并牵拉邻近胸膜（箭头）；B.双肺胸膜下多发结节、斑片及实变影

与治疗前相比，右肺占位体积明显缩小，考虑当前治疗有效，达到部分缓解（PR），继续当前内分泌解救治疗。此后规律复查，至2023年初因贫血、粒细胞减少、肺间质纤维化，阿贝西利减量至50 mg每日2次后耐受较好。2023年11月（治疗15个月）复查胸部CT，提示肺部转移灶大小为1.6 cm×0.8 cm，考虑疾病稳定（SD），治疗有效，遂继续目前治疗。目前该患者已获得无进展生存期（PFS）15个月。

CDK4/6i能通过抑制细胞周期素D1与CDK4/6激酶的结合，阻滞细胞周期从G1期到S期的进程，抑制肿瘤细胞增殖；其对ER（+）乳腺癌具有延缓和逆转内分泌耐药的作用。

近年来，随着MONARCH系列^[13-14]、PALOMA系列^[15-16]、MONALESSA系列^[17]等10余个临床研究结果的问世，在大量循证医学证据支持下CDK4/6i已成为腔上皮型（HR⁺/HER2^-）转移性乳腺癌的标准一线解救治疗方案，但仍存在以下治疗难点：

1 复发转移病灶ER表达与原发病灶可能不同，其一致性仅为66%~83%，且ER表达变化谱存在异质性，例如肺转移灶ER的表达并不能代表肝转移灶ER的表达情况，也不能直接预测治疗敏感性或提示预后^[18]。

2 乳腺癌骨、肺、肝转移病灶活检有一定创伤性，花费高，且有失败风险，患者常有顾虑而拒绝操作，在临床实践中难以获取转移病灶的病理活检结果；若根据原发病灶的分子亚型进行治疗，可能导致治疗不精确、疗效不佳。

3 目前的影像学检查，包括常用的¹⁸F-FDG PET/CT显像，通常仅能显示复发转移病灶的存在而提示分期，但不能提示其激素受体表达的分子亚型情况。

新型¹⁸F-FES PET/CT解决了上述治疗难点，补足了转移性乳腺癌多病灶受体评估缺失的短板，可更好地指导后续个体化治疗。

综上，新型¹⁸F-FES PET/CT可准确、无创、安全评估HR⁺/HER2^-转移性乳腺癌患者全身多发病灶的ER表达情况，并可预测性提示后续治疗方案。但该检查亦存在不足之处：因FES人体关键摄取器官为肝脏，故该方法评估乳腺癌肝转移病灶的ER表达情况准确性降低^[19]，仍有待后续研究积累经验并予以改进。

参考文献

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