在人体正常细胞转化为恶性肿瘤细胞的过程中，一些分子会呈现异常表达，其中包括α-叶酸受体 (FRα)。在卵巢癌、三阴性乳腺癌、子宫内膜癌、间皮瘤和肺癌等多种癌症中，FRα都有高度表达的现象。特别是在卵巢癌中，高达90%的肿瘤组织有FRα的表达，而在非恶性组织中，FRα的表达几乎可以忽略不计。因此，FRα成为了重要的抗癌药物研究靶点。
有许多抗癌药物研发都聚焦于FRα，包括蛋白抗体类药物和抗体偶联药物等。早期的临床试验结果令人振奋。
FRα靶向抑制剂艾曲塞
CT900，也被称为ONX-0801和BCG945，有时被译为艾曲塞（idetrexed），是一种新型的FRα靶向抑制剂，基于环戊喹唑啉。这种药物与FRα结合后能够特异性地进入癌细胞，破坏癌细胞并促进其死亡。
英国伦敦癌症研究所，图片来自网络
艾曲塞是由英国伦敦癌症研究所开发的抗癌药，首次在卵巢癌等实体瘤的一期临床试验中亮相。在去年发表的《临床癌症研究》的一篇研究显示，艾曲塞对卵巢癌有显著的治疗效果，包括对于铂类化疗耐药的卵巢癌患者。由于FRα在90%的卵巢癌中异常表达，因此艾曲塞首个挑战的癌种就是卵巢癌。
艾曲塞彰显卓越治疗潜力
最新公布的临床试验结果显示，艾曲塞展现了明显的治疗潜力。这项试验包括109名晚期癌症患者，其中42人被分配到剂量递增组，另外67人被划入剂量扩展组。剂量递增组可以帮助寻找药物的最佳治疗剂量，确定安全性；然后最佳治疗剂量会被用于扩展组的更多的患者，以收集更多关于药物安全性和初步疗效的数据。
在剂量递增组中，患者按照每平方体表面积1至6毫克的艾曲塞进行注射，每周进行一次治疗。如果每两周进行一次治疗，则剂量将增加一倍，达到每平方体表面积2至12毫克。
艾曲塞的药效学研究
注射艾曲塞后，我们可以观察到药物在肿瘤病灶中聚集。在安全性方面，每两周一次，每次12毫克的艾曲塞用药剂量对患者来说是基本可耐受的。常见的不良反应包括疲劳、恶心、腹泻、咳嗽、贫血和肺炎。
在临床前的试验中，艾曲塞抑制癌细胞所需的浓度为600nmol/L，若每次注射的剂量为每平方体表面积12毫克，药物能维持抑制癌细胞增殖的浓度达65小时。临床试验显示，总体缓解率为21.9%，因此研究者决定在二期临床试验中选择每两周一次，每次每平方体表面积12毫克的艾曲塞。
艾曲塞的治疗应答情况
FRα的表达量更高可能意味着艾曲塞的治疗响应率也更高。值得一提的是，12名剂量递增组中的高级别浆液性卵巢癌患者中，有4名患者疗效明显，治疗应答率达36.4%。虽然剂量扩展组的应答率略低，但有部分患者在接受艾曲塞治疗前已使用过FRα靶向抗体偶联药，并且已产生治疗效果。即便是如此，她们也能从艾曲塞的治疗获益。
值得关注这款即将到来的抗癌药
对于上面我们介绍的内容，大家只需要记得，一种新的针对FRα的抗癌药物艾曲塞即将问世，其二期临床试验可能将在中国同步进行。鉴于FRα在多种实体瘤中都存在高表达，因此，对于已对靶向药物和PD-1抑制剂产生耐药性的患者来说，这种新药物的临床研究值得我们密切关注。
艾曲塞的首席研究员表示，艾曲塞治疗效果可以与FRα抗体偶联药相媲美，对于卵巢癌有极大的治疗潜力。不仅如此，如果艾曲塞与其他靶向药物或PD-1抑制剂联合应用，可能会产生更优的效果。我们将持续关注这个治疗方向的最新进展，并及时向大家报道，也请大家关注我们最新的临床试验招募信息。
参考文献：
Susana Banerjee et al, A Phase I Trial of CT900, a Novel α-Folate Receptor–Mediated Thymidylate Synthase Inhibitor, in Patients with Solid Tumors with Expansion Cohorts in Patients with High-Grade Serous Ovarian Cancer, Clinical Cancer Research (2022).
作者：癌度
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