探案丨肺炎7个月，活检3次终确诊！

一、病史简介

男性， 67 岁，浙江人，2021-05-14入中山医院感染病科。

主诉：咳嗽咳痰伴反复发热6月，加重1月。

现病史：

• 2020-10中旬 患者无诱因出现咳嗽咳黄痰，无痰中带血，10-27出现发热，Tmax 39℃，于当地医院查WBC 6.86*10^9/L，N 79.2%，CRP 188mg/L，胸部CT：右肺下叶炎症，左肺下叶类圆形等密度影。予以哌拉西林他唑巴坦4.5g q8h+左氧氟沙星0.5g qd抗感染治疗，体温平，咳嗽稍好转，11-10复查CRP 4mg/L， 胸部CT：右肺下叶炎症，较10-27 片略吸收；11-12 改口服左氧氟沙星出院。2020-12 再次出现咳嗽咳白痰，未就诊。

• 2021-03-26 咳嗽加重，伴咳黄痰、胸闷气促。03-29出现发热，Tmax 39.5℃，至上级医院测血压 82/50mmHg，查 WBC 15.8*10^9/L，N 89%，HB 87g/L，PLT 358X109/L，CRP 387mg/L，ESR 89mm/H， PCT 1.37ng/ml，GM(-)，T-SPOT(-)；糖化血红蛋白 13.7%，随机血糖 35.57mmol/l；痰细菌涂片及培养阴性，真菌培养：白色假丝酵母菌；胸部CT：右下肺占位性病变伴右下肺不张及右侧胸腔积液，两肺多发结节。考虑肺部感染、感染性休克可能，予以美罗培南0.5g q8h+利奈唑胺0.6g q12h抗感染，并予平喘、降糖治疗。03-31查超声：双侧胸腔积液；予胸穿置管引流，引流出脓性胸水，每天约800ml，胸水常规：WBC 18720/ul，李凡它试验+++；生化：总蛋白35.4g/L，ADA 50U/L，LDH 4489U/L；胸水细菌真菌涂片培养均阴性；脱落细胞：见大量中性粒细胞；胸水细胞学检查：见“少量非典型性细胞”，免疫组化考虑间皮细胞非典型性增生；抗感染后体温平。

• 2021-04-04 复查胸部CT：右肺多发实变影，内伴多发空洞和坏死，炎性可能大，双侧胸膜下多发钙化、结节状影，炎症可能大，右侧液气胸引流术中，部分呈包裹性；左侧少量胸腔积液。04-13行PET/CT：右肺上叶后段占位，FDG代谢增高，考虑感染性大于肿瘤性，余右肺散在多发病变，FDG代谢不均匀弥散增高，考虑感染性病变；右侧胸腔积液引流术后，右侧中等量积液，并多发积气，纵膈淋巴结炎性增生。脾脏、全身骨髓FDG代谢弥漫增高，考虑继发性改变。04-20 行支气管镜，外院出院小结表述为：右肺下叶支气管狭窄，粘膜肿胀，右中间支气管旁病灶；右下肺支气管毛刷+灌洗液：见“非典型性细胞”；右中间支气管旁新生物活检：少量游离粘膜上皮细胞及炎细胞，抗酸染色(-)。04-20 复查WBC 3.3*10^9/L、PLT 76*10^9/L、Hb 60g/L下降明显，考虑利奈唑胺骨髓抑制予停用，改万古霉素，辅以解痉平喘，补充白蛋白、输血治疗，后气促胸闷症状好转。

• 2021-05-01 当地医院查WBC 6.75*10^9/L，N 74%，HB 75g/L，PLT 404*10^9/L，CRP 75mg/L，予以哌拉西林/他唑巴坦抗感染，仍咳嗽咳痰。05-08 胸部CT：右肺上、下叶实性影，较前进展，左肺下叶类圆形等密度影，较前相仿。为明确肺内病灶原因收入我科。病程中体重下降10kg。

既往史：高血压20余年，不规律口服降压药物。痛风20余年，疼痛发作时口服止痛药物。2021-03-26外院发现血糖升高，予以胰岛素治疗。

二、入院检查（2021-05-14）

【体格检查】

• T 37℃，P 80bpm，R 20次/分，BP 120/80mmHg。

• 神清，精神可，右肺呼吸音低，未及明显啰音；心律齐，各瓣膜区未及杂音；腹部平软，无压痛，肝脾肋下未及。

【实验室检查】

• 血常规：WBC 9.28X10^9/L；N 78.9%；HB 77g/l；PLT  298X10^9/L；

• 炎症标志物：hs-CRP 101.1mg/L；ESR 61mm/H；PCT 0.19ng/mL；

• 血气（不吸氧）：PH 7.4，PaO2 85mmHg，PaCO2 34mmHg。

• 生化：ALT/AST 8/12U/L，ALB 38g/L；sCr 90μmol/L，UA 417μmol/L；Na 135mmol/l，K 4.1mmol/L，Cl 102mmol/l；

• D-dimer：3.87mg/L；

• 心脏标志物：NT-pro-BNP 166pg/ml，cTnT 0.017ng/ml；

• 尿常规、粪常规：均（-）；

• T-SPOT: A/B 0/0（阴性/阳性对照 0/365）; 血隐球菌荚膜抗原：阴性；CMV-DNA 、EBV-DNA 均（-）；

• 甲状腺功能：FT3 2.7pmol/L，FT4 11.6pmol/L，TSH 2.47IU/ml；

• 细胞免疫：CD4 360cells/ul；CD8 740cells/ul；CD4/CD8 0.5；

• 肿瘤标志物：AFP 3.1ng/ml，CEA 5.1ng/ml，CA199 135U/ml，NSE 28.7ng/ml，CYFRA21-1 9.1ng/ml；

• 自身抗体：均阴性；

【辅助检查】

• 心电图：正常。

• 心超：正常，未见心包积液。

三、临床分析

病史特点：患者老年男性，咳嗽咳痰伴发热7月，加重1月入院，病程较长，进展较缓慢，呈逐渐加重，炎症标志物升高，外院胸部CT及气管镜结果示右肺占位性病变伴肺不张，胸腔积液；先后予哌拉西林他唑巴坦、左氧氟沙星、碳青霉烯类、利奈唑胺、万古霉素等抗感染治疗，效果不佳。疾病诊断考虑如下：

1. 细菌性肺炎伴胸腔感染：有咳嗽、咳黄痰和高热病史，胸部CT示右下肺炎伴胸腔积液，病程中曾有血白分升高(WBC 15.8*10^9/L，N 89%)，炎症标志物明显升高（CRP 387mg/L，ESR 89mm/H，PCT 1.37ng/ml），并引流出脓性胸水，胸水常规WBC 18720/ul呈脓胸表现，首先考虑细菌性肺炎伴胸腔感染。但抗感染治疗后临床表现显著改善后，肺部病灶吸收差，胸腔积液持续存在，单纯以细菌性肺炎伴胸腔积液，不能解释整个病程。

2. 肺结核：对于合并糖尿病的老年患者，肺部病灶伴胸腔积液，病程长达7个月，炎症指标明显升高，胸水ADA升高（50U/L），常规抗感染治疗效果不佳，需警惕肺和胸腔结核。但该患者多次查痰、胸水及肺泡灌洗液、刷检涂片找抗酸杆菌均阴性，T-SPOT阴性，故此诊断可能性较小。

3. 低度毒力病原体引起的肺和胸腔感染：除了肺结核外，尚需考虑诺卡菌、放线菌、真菌如曲霉等引起的感染，但迄今为止痰、支气管灌洗液、胸腔积液行细菌真菌的涂片和培养检查，均阴性。气管镜病理未见丝状真菌。

4. 肺恶性肿瘤伴阻塞性肺炎：该患者老年男性，咳嗽咳痰和反复发热7月，病程较长，胸部CT示右肺病变，有体重减轻、贫血，多个肿瘤标志物升高，气管镜见右肺上叶管腔狭窄，右肺中叶支气管旁新生物（外院出院小结表述），经抗感染后病灶仍进展，需警惕肺癌。但气管镜刷检及灌洗液未见肿瘤细胞，需再次行肺组织活检及病理检查，协助诊断。

四、进一步检查、诊治过程和治疗反应

• 2021-05-14 咳嗽咳半透明水样痰，胸部增强CT：右肺大片实变不张，两肺多发结节，右侧胸腔积液；B超：少量胸腔积液，不宜穿刺；予以多西环素0.1g po q12h+左氧氟沙星0.6g iv qd抗感染；

• 2021-05-15 痰脱落细胞：未见肿瘤细胞；痰细菌、真菌涂片阴性，涂片找抗酸杆菌阴性，细菌培养阴性，真菌培养阴性（05-22回报），痰mNGS（05-18回报）：阴性。

• 2021-05-17 咳嗽无好转，行CT引导下右下肺病灶穿刺，肺组织细菌、真菌涂片及培养均阴性；肺组织mNGS（05-20回报）：阴性。

• 2021-05-20 痰脱落细胞（05-18送检）：未见肿瘤细胞。

• 2021-05-21 肺组织病理：坏死渗出组织，特殊染色未查见阳性菌。

• 2021-05-21 胸部CT病灶进行性增多，考虑肺肿瘤基础上合并感染可能大，建议再次气管镜或肺组织活检，家属拒绝。

• 2021-05-25 继续抗感染，复查WBC 5.18X10^9/L，N 69.6%，CRP 54.8mg/L，ESR 58mm/H；外院病理我院会诊：少量粘膜细胞及炎细胞，未见肿瘤细胞依据，建议必要时重新活检。

• 2021-05-26 痰脱落细胞（05-22送检）：涂片见少量异型细胞；再次与患者家属沟通后，同意再次活检。当日行CT引导下右下肺穿刺活检。

• 2021-05-27 肺组织初步病理：低分化癌，正在行免疫组化及基因检测以协助诊断。家属要求出院，待正式病理报告，拟至当地肿瘤内科治疗。

• 2021-06-03 肺组织病理正式报告：低分化腺癌，K-ras 第2外显子存在突变。

• 2021-06-28 出院后电话随访：当地化疗中，体温平，咳嗽咳痰较前稍好转，仍有气促。

五、最后诊断与诊断依据

最后诊断：

1. 右肺恶性肿瘤（低分化癌）合并肺和胸腔感染

2. 糖尿病

诊断依据：

老年患者，慢性咳嗽咳痰，胸部CT示右肺下叶实变，多个肿瘤标志物升高，多次痰脱落细胞见异型细胞，第三次肺组织活检病理示低分化癌，故肺恶性肿瘤诊断明确。同时，病程中患者反复发热，曾有血白细胞及中性粒细胞升高，炎症标志物包括CRP和PCT明显升高，右侧胸腔引流出脓性胸水，抗感染治疗后，体温平，炎症标志物好转，故合并细菌性肺炎伴胸腔感染的诊断，也可以确立。

六、经验与体会

1. 不吸收肺炎（Nonresolving pneumonia）指经恰当抗感染后肺部病灶进展、吸收缓慢（治疗2周后病灶吸收小于50%）或未达到完全吸收（一般治疗1月后评估）的一类肺炎。该案例患者7个月内反复抗感染效果不佳，属于此类病例。

2. 寻找病灶未吸收或进展的原因很重要。常见原因包括宿主相关因素（如老年，免疫抑制，气道阻塞或肿瘤、化疗等）及其他病原体感染（如病毒、军团菌、结核、真菌、诺卡菌等）。统计资料显示在不吸收的社区获得性肺炎病例中，约20%由非感染性因素引起，包括恶性肿瘤、淋巴瘤、血管炎、结节病等。

3. 肿瘤可以通过以下两种方式发生不吸收性肺炎：1）肿瘤引起气道堵塞，从而导致阻塞性肺炎，如支气管癌及类癌肿瘤较多见；2）浸润性肿瘤，常与感染性肺炎难以区分，因不堵塞气道，可出现支气管充气征的影像学表现，如支气管肺泡癌，淋巴瘤等。该例患者右肺大片实变影，影像学及气管镜均示支气管狭窄、堵塞；同时经皮肺穿刺病理示低分化癌，故考虑以上两种方式同时存在。

4. 支气管镜下肺组织活检是用于评估不吸收肺炎原因的首选方法。但在气管镜无法诊断时，往往需要其他方法进行肺组织活检。CT引导下经皮肺穿刺活检（CT-guided percutaneous transthoracic needle biopsies，PTNB）是发展较为成熟、较安全的用于肺部病变诊断的操作。研究发现，PTNB诊断肺实变的准确率达83%，而诊断肺肿瘤病变的敏感度为95%，特异性100%。本案例中患者经历两次PTNB，得以诊断，可能与合并阻塞性肺炎相关。此外，该例疾病在临床上多项线索提示存在肿瘤的可能性，但在病程中前两次肺活检病理均不支持肿瘤病变。此时不仅需要医生团队良好的诊断能力，同时也考验着医患沟通能力，才得以进行第三次肺组织活检，最终找到“隐秘的真凶”。

5. 痰脱落细胞检测仍是对于肺恶性肿瘤有诊断价值的初步诊断方法。值得注意的是，该例患者入院后查痰脱落细胞检测阴性，但因临床仍高度怀疑肿瘤，多次送检后出现异型细胞。因此，为提高阳性率，要求痰液必须从肺部咳出，不得混入唾液、食物残渣等，而且需要尽快涂片固定（1小时内），防止细胞自溶。在此提醒临床医生在留取痰脱落细胞标本时做应到多次、有效、及时送检。

参考文献

[1] IArab T, et a;. Nonresolving pneumonia in the setting of malignancy. Curr Opin Pulm Med. 2019 Jul;25(4):331-335.

[2] Kiranantawat N, et al. Clinical role, safety and diagnostic accuracy of percutaneous transthoracic needle biopsy in the evaluation of pulmonary consolidation. Respir Res. 2019 Jan 31;20(1):23.

[3] Kim J, et al. Usefulness of CT-Guided Percutaneous Transthoracic Needle Lung Biopsies in Patients with Suspected Pulmonary Infection. Korean J Radiol. 2020 May;21(5):526-536.