Nature Aging：血清蛋白质组学揭示阿尔茨海默病中APOE-ε4依赖和独立的蛋白质特征

阿尔茨海默病（AD）是痴呆最常见的原因，占所有痴呆病例的80%  ，其中晚发性阿尔茨海默病（LOAD）最为常见。截至 2022 年，全球约有 5500 万人患有痴呆症，65 岁或以上老年人每9 人中就有1人。尽管针对早期 LOAD淀粉样蛋白靶向治疗方案已取得了有希望的进展，但它们的益处仍然有限。为了满足这些需求，多种生物学相关的循环分子已与 LOAD 风险广泛相关。蛋白质组尤其有可能揭示来自不同组织的疾病相关分子途径的循环标记，并且已经描述了评估无痴呆的老年人和患有 LOAD 的个体之间的循环蛋白质组特征的研究。

结果在由 5,127 名冰岛老年人（平均年龄为 76.6 ± 5.6 岁）组成的前瞻性人群年龄、基因/环境易感性雷克雅未克研究 (AGES) 队列中使用高通量血清蛋白质组学，我们鉴定了 303 种与事件 LOAD 相关的蛋白质。中位随访时间为 12.8 年。这些蛋白质中超过 40% 与 LOAD 相关，与APOE-ε4携带者状态无关，与神经元过程有关，并与大脑和脑脊液中的 LOAD 蛋白质特征重叠。我们鉴定了 17 种蛋白质，其与 LOAD 的关联强烈依赖于APOE -ε 4携带者状态，并且在脑脊液中的关联大多一致。值得注意的是，其中四种蛋白（TBCA、ARL2、S100A13 和 IRF6）被APOE -ε 4下调，但由于 LOAD 上调，这一发现在外部队列中得到重复，可能反映了对疾病发作的反应。

此外，观察到 5 种APOE-ε4上调蛋白质的水平增加，而 12 种蛋白质的水平降低APOE-ε4下调蛋白也与较高的 LOAD 风险相关，HR 分别高于和低于 1。根据定义，大多数APOE-ε4依赖性蛋白质在APOE-ε4调整后失去了重要性，但有趣的是， APOE-ε4调整后五种蛋白质（ARL2、IRF6、NEFL、S100A13 和 TBCA）的作用方向发生了逆转。

综上，这些发现强调了 LOAD 临床前阶段的失调途径，包括独立于和依赖于APOE -ε 4状态的途径。

参考文献：

Frick, E.A., Emilsson, V., Jonmundsson, T. et al. Serum proteomics reveal APOE-ε4-dependent and APOE-ε4-independent protein signatures in Alzheimer’s disease. Nat Aging (2024). https://doi.org/10.1038/s43587-024-00693-1