阿达木单抗能否复制“药王”神话?

2022-03-13 生物探索 生物探索

2022年3月3日,迈威生物与君实生物联合宣布,双方合作开发的阿达木单抗注射液(商品名:君迈康)正式获得国家药品监督管理局上市许可批准。

2022年3月3日,迈威生物与君实生物联合宣布,双方合作开发的阿达木单抗注射液(商品名:君迈康)正式获得国家药品监督管理局上市许可批准。君迈康将是国内第7款获批的阿达木单抗药物,获批适应症为类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病。

阿达木单抗(Adalimumab)是首个重组全人源化肿瘤坏死因子α(Tumor Necrosis Factor,TNFα)单克隆抗体,可特异性地与可溶性人TNF-α结合并阻断其与细胞表面TNF受体p55和p75的相互作用,从而有效地阻断TNF-α的致炎作用(图1)。除此之外,阿达木单抗还可能通过结合跨膜TNF-α,产生抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用,补体依赖的细胞毒作用,诱导细胞凋亡等效应,清除一部分致病的靶细胞。截至目前,全球范围内阿达木单抗共有十余个适应症获批(表1)。

图1 TNFα化学结构(图源:药融云数据库)

表1 阿达木单抗全球获批适应症

图片 信息来源:[1]&[2]&[3]|制表:生物探索编辑团队

▼艾伯维—全球先行者

阿达木单抗原研药由制药巨头AbbVie(艾伯维)研发,于2002年首次获得美国食品药品监督管理局批准,2003年在美国上市(商品名:修美乐,Humira)修美乐是全球首个获批上市单抗隆抗体注射液,目前已在全球90多个国家上市,获批适应症包括类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病、幼年特发性关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、化脓性汗腺炎、葡萄膜炎等17种疾病,其疗效和安全已经得到了广泛验证。

修美乐是艾伯维的重磅产品,自上市以来为艾伯维带来巨额营收,也帮助艾伯维在自身免疫领域拔得头筹,开启了长达十余年的称霸之路。2012年到2020年,修美乐连续霸榜全球处方药销售。虽然2021年位居第二名,但仍为艾伯维贡献了206.96亿美元的业绩。

图2 修美乐近五年全球销售额

信息来源:Evaluate Vantage|制图:生物探索编辑团队

修美乐专利在美国、中国和欧洲分别于2016年、2017年和2018年到期。艾伯维为了延长专利保护期,相继提交了200余项专利申请。为阻碍竞争对手进入市场,艾伯维采用谈判、诉讼等手段止阿达木单抗生物类似药在美国上市,先后与安进、默沙东、山德士、辉瑞等公司达成和解协议(表2),该类公司的阿达木单抗生物类似药可在2023年的不同时间登陆美国。

表2 与艾伯维签订和解协议的公司

信息来源:|制表:生物探索编辑团队

尽管多手段并举,但修美乐终将要直面众多生物类似药的挑战,预计2023年以后,艾伯维将面临首批美国类似药竞争,再加上欧盟的十几款类似药以及中国本土类似药的冲击,艾伯维全球销售额或将面临大滑坡。

▼国产仿制加速扩张 瓜分市场

修美乐2010年首次获准进口中国,先后获批用于治疗成年中重度活动性类风湿关节炎、成年重度活动性强直性脊柱炎、成年中重度慢性斑块状银屑病、成年中重度活动性克罗恩病等八个适应症。原研药核心专利已于2016年在中国到期,我国众多企业开始布局阿达木单抗生物类似药,其中百奥泰、海正生物、信达生物、复宏汉霖、正大天晴均有产品获批上市(图3)。

图3 国产阿达木单抗获批情况

信息来源:制图:生物探索编辑团队

2019年11月7日,百奥泰生物制药股份有限公司宣布,公司自主开发的阿达木单抗注射液(商品名:格乐立)获得国家药品监督管理局正式批准,用于治疗自身免疫性疾病。截至目前,格乐立已经获批八个适应症,五个成人适应症——类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病、克罗恩病和葡萄膜炎,以及三个儿童适应症—儿童斑块状银屑病、关节型幼年特发性关节炎以及儿童克罗恩病,涉及风湿免疫科、皮肤科、消化科、眼科、儿科五大治疗领域。这是国内获批的首个阿达木单抗生物类似药。

百奥泰第二款阿达木单抗药物BAT2506处于临床III期试验阶段(图4)。据百奥泰业绩快报显示,2021年公司实现扭亏为盈,业绩上涨的一个重要因素就是格乐立销售放量。此外,格乐立于2019年首次被纳入医保,2021版国家医保药品目录中,格乐立按乙类药品纳入医保报销,8个适应症全部包括在内。

图4 百奥泰生物制药在研管线(图源:公司官网)

海正药业子公司博锐药业的阿达木单抗注射液(商品名:安健宁)于2019年12月获批,获批适应症为强直性脊柱炎、类风湿关节炎和斑块状银屑病。基于已完成的全面可比性研究,包括药学、临床前以及临床试验(药代动力学、有效性、安全性和免疫原性等比对研究),均与原研药修美乐高度相似。2020年,安健宁为博锐生物公司带来两亿多元营收。

2020年9月,信达生物制药(苏州)有限公司阿达木单抗(商品名:苏立信)获批上市,类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病、多关节型幼年特发性关节炎、儿童斑块状银屑病、成年非感染性葡萄膜炎等适应症在随后的三个月内先后获批。苏立信的上市获批标志着信达生物的上市产品拓展到了非肿瘤领域(图5)。

图5 信达生物研发管线(图源:公司官网)

2020年12月,上海复宏汉霖生物制药有限公司阿达木单抗(商品名:汉达远)获批上市,这是复宏汉霖代表性上市产品之一(图6),目前已覆盖四项适应症,包括类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病、葡萄膜炎,为中国首个中欧双GMP(《药品生产质量管理规范》)认证生产基地的阿达木单抗生物类似药,同时是唯一一个具有中国银屑病患者III期研究数据的阿达木单抗生物类似药。

2021上半年,汉达远获得销售净利润分成人民币850万元,并实现授权许可收入220万元。2022年2月23日,复宏汉霖与GetzPharma就阿达木单抗汉达远达成商业化授权合作,将在巴基斯坦、菲律宾、越南等11个国家进行阿达木单抗汉达远的商业化。

图6 复宏汉霖上市产品(图源:公司官网)

2022年1月,正大天晴药业集团股份有限公司阿达木单抗(商品名:泰博维)获批上市,用于治疗类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病。据临床Ⅲ期试验结果显示,在活动性强直性脊柱炎的治疗中,泰博维组谷丙转氨酶升高发生率是12.3%,比原研降低了8.6%,这说明泰博维在肝脏安全性方面表现更优。此外,泰博在临床药代动力学、安全性、耐受性和免疫原性方面与修美乐相当。

2022年3月,君实生物/迈威生物的阿达木单抗生物类似药获批上市,君实生物自研的阿达木单抗生物类似药UBP1211的上市申请也已经获得受理,这意味着阿达木单抗市场竞争将进一步加剧。

据弗若斯特沙利文报告,预计2022中国阿达木单抗类似药的销售收入年增长约人民币22亿元,年复合增长率为9.8%,到2030年总体市场规模将达115亿。

图7 2030年我国阿达木单抗类似药市场规模(图源:光大证券)

▼红海中如何突出重围?

除上市的六家药企,华兰基因、山东丹红制药、通化东宝等企业的阿达木单抗生物类似药在临床III期阶段,还有十余家企业处于临床不同阶段,中国阿达木单抗市场已经是一片红海。

表3 国内部分企业阿达木单抗在研情况

信息来源:据公开资料整理|制表:生物探索编辑团队

首先,适应症扎堆。从审批时间可以看出,各款产品的获批时间较为紧密,适应症基本集中于类风湿关节炎、强直性脊柱炎和银屑病,虽然临床选择得以丰富,但过于同质化,市场竞争不够有针对性。其次,治疗费用过高。原研药修美乐在2019年底价格降至1290元/支,百奥泰、海正药业价格下调至1150元/支。我国自身免疫领域患者群体比较多,而慢性疾病又需要长期服药维持,即便售价降低,有些药品纳入医保支付,但实际上乙类支付还要看各个省市的具体报销比例,使用患者实际年化费用负担仍旧比较高(表4)。

表4 国内上市阿达木单抗费用对比

信息来源:据公开资料整理|制表:生物探索编辑团队

阿达木单抗全球发展史已达20年,中国发展也已经十余年,类似药产品疗效已到验证,市场基础也已经被原研药开发与铺垫,后来者要想占有一席之地,就要选择具有潜在多种适应症的核心靶点。我国自身免疫患者群体庞大,高疾病负担、高发病率、临床需求多的适应症或许更有针对性。



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