JNNP:性别对多发性硬化症患者疾病发展的影响

多发性硬化症（MS）是一种中枢神经系统免疫性疾病，主要影响女性，该疾病的特点是局部白质炎症发作，引起神经症状，并有缓解的趋势，在疾病后期，慢性炎症引起的进行性症状也涉及灰质。该疾病的严重程度范围很广，从几年内的严重残疾到几十年甚至终身没有残疾或症状。女性多发性硬化症患者在复发方面往往表现出更多的疾病活动，而男性多发性硬化症患者随着时间的推移会产生更多的残疾，并且比女性有更高的死亡率。性激素可能在这种差异中起作用，但X染色体上的基因也可能对免疫系统产生影响，而不依赖于性激素。女性多发性硬化症的性效应中的激素成分预计会随着年龄的增长而消失，尤其是在绝经后。

在研究的第一部分中，旨在通过一个完整的全国性队列研究，量化在复发率和残疾累积方面的性别差异，以及它们如何依赖于自发病以来的时间、当前年龄和多发性硬化症发病时的年龄，这些患者曾接受过疾病调整疗法（DMT）治疗复发缓解型多发性硬化症（RRMS）或临床孤立性综合征（CIS）。在研究的第二部分和回顾性部分中，我观察了在过去70年中，男性和女性的诊断延迟是如何变化的，以及在发病时出现非运动症状的男性和女性患者比例随时间的变化。本文发表在《神经病学，神经外科学和精神病学杂志》上（Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry）。

自1996年以来，所有接受疾病矫正治疗的复发性多发性硬化症患者每年或每半年进行一次对照访问。使用加权一般线性模型分析复发率和扩展残疾状态量表（EDSS）评分的变化，并使用加权Cox回归分析不同EDSS终点的男性和女性之间的HRs。数据来源是丹麦全国多发性硬化症登记处（DMSR），其中自1948年以来，丹麦公民中所有已知的多发性硬化症病例都记录了身份、诊断分类、发病年份和诊断，并且多发性硬化症的初始病程基于丹麦所有神经病学部门发送的临床记录，以及丹麦国家患者登记处的备份，其中，丹麦医院的所有住院或门诊患者均登记有国际疾病分类第10版的日期、ID和诊断代码，确保DMSR的高度完整性。自1996年以来，DMSR还记录了接受DMT治疗的所有患者每半年或每年进行一次强制性对照检查时的复发和残疾信息。DMSR现在直接从13个神经科在线通知，这些神经科根据当前的诊断标准（目前为McDonald-2017标准）对患者进行分类。  

按性别分列的仍在接受治疗的患者的年化复发率和男女复发率比率的加权估计边际平均值 

该研究的第一部分是一项队列随访研究。我们将这部分研究局限于自1996年1月1日起临床上出现复发性MS或CIS并接受DMT的患者。进行性发作的患者未接受DMT治疗，也未纳入本部分研究。根据出生日期、发病日期和首次DMT开始日期对患者进行了索引。从那时起，复发率和扩展残疾状态量表（EDSS）评分已被系统记录。随访结束时间为2021年7月23日或最终停止DMT，以先来者为先。无论是否暂时停止治疗，均对患者进行随访。本研究随访部分的终点是（1）按临床发病时间和当前年龄分层的年化复发率（ARR）的性别差异；（2） 记录的EDSS分数中的性别差异按入职后的时间和当前年龄分层；（3）自发病以来，锥体和小脑功能系统达到残疾终点EDSS 3、EDSS 4、EDSS 6。

其中，我们包括9647名患者（3028名男性和6619名女性；女性与男性的比例为2.19），他们接受了至少1年的复发和EDS随访以及至少两次对照访问。加权前后的基线特征如表1所示，从中可以看出，即使在加权之前，两性在人口统计学和临床参数方面也很平衡。在这些患者中，有461人（185名男性和276名女性）因在随访期内没有再次接受治疗而在随访前最终停止治疗而被审查。其余患者仍在接受治疗，随访至2021年7月。在随访结束前最终停止治疗的男性最近一次记录的EDSS得分平均值为3.62，而在随访日期仍在接受治疗的男性的平均值为2.76。女性的相应平均EDSS得分分别为3.50和2.54。

左图：从诊断到发病的平均回顾时间，95%可信区间（通过自举法获得）。右图：95%CI出现感觉症状的患者比例。

包括3028名男性和6619名女性。男女复发率比率为1.16（95%可信区间：1.10至1.22），但50岁后，差异消失。EDS的年增长率男性为0.07（95%可信区间：0.05至0.08），女性为0.05（95%可信区间：0.04至0.06）；p=0.017。以女性为参考，达到EDSS 4的HR为1.34（95%可信区间：1.23至1.45；p<0.001），达到EDSS 6的HR为1.43（95%可信区间：1.28至1.61；p<0.001）。性别之间的诊断延迟没有显著差异。共有13645名患者出现MS或CIS（4494名男性和9151名女性；女性与男性的比例为2.03）。原发性进行性多发性硬化症（PPMS）患者的比例为12.0%（男性为15.8%，女性为12.0%），并呈下降趋势。其中，我们抽取了10770名在1996年6月1日后开始DMT的复发缓解型MS、继发进行性MS或CIS患者（3397名男性和7373名女性；女性：男性比例2.17）。

总之，女性更容易受到MS炎症成分的影响，而男性更容易受到神经退行性成分的影响。对于炎症成分，50岁后性别差异消失，这表明年轻男性和女性之间的差异可能在一定程度上归因于性激素，但需要进一步研究它们的作用。