广西医科大学宁峙彭教授等团队合作IJS：发现他汀类药物联合紫杉醇改善乳腺癌预后新策略

癌症是造成人类死亡的主要因素之一。他汀类药物最初被设计用于降低胆固醇，是临床常用的降脂药物。近年来，随着有关研究的逐渐深入，他汀类药物协同化疗和靶向药物增强抗肿瘤治疗的能力被逐渐发掘。

2024年5月13日，广西医科大学宁峙彭教授与哈尔滨医科大学乔坤副教授共同通讯在国际外科学顶级杂志International Journal of Surgery（IF=15.3）在线发表题为“Statins inhibit paclitaxel-induced PD-L1 expression and increase CD8⁺ T cytotoxicity for better prognosis in breast cancer”的研究论文，该研究使用了孟德尔随机化（Mendelian randomization，MR）研究了13种常见癌症与3种基因制剂降脂药物之间的关系并建立了细胞模型进一步检查MR结果，随后将他汀类药物和紫杉醇联合使用，探究他汀类药物与紫杉醇的联合应用对乳腺癌预后的影响。体外实验和体内实验的结果表明，他汀类药物的使用与乳腺癌患者预后改善相关，并可能在促进“冷”肿瘤向“热”肿瘤转变方面发挥作用。洛伐他汀和紫杉醇联合治疗可增强CD8⁺ T细胞活性并改善预后。

当前，程序性死亡1/程序性死亡配体1（PD-1/PD-L1）抑制剂因其在增强癌症患者预后方面具有显著优势而被用于肿瘤的免疫治疗，但仍有部分患者的治疗效果未能达到预期。PD-L1在肿瘤细胞中高表达，与T细胞上的PD-1结合后可抑制T细胞活化，导致肿瘤的免疫逃逸。

近年来，以他汀类药物为主的降脂类药物的使用引起了广泛关注，因为它们可能影响癌症风险和临床结果。有研究表明，服用他汀类药物的患者在包括乳腺癌、前列腺癌和胰腺癌等13种不同类型的癌症中表现出癌症相关死亡率降低，且他汀类药物已被发现能降低肺癌和黑色素瘤细胞系中的PD-L1表达。此外，他汀类药物与化疗和靶向疗法联合使用可增强抗癌作用。因此，他汀类药物可能是辅助化疗方案中潜在可行的候选药物之一。

研究模式图

该研究首先使用MR研究了3种降脂药物：HMGCR抑制剂（如他汀类药物）、NPC1L1抑制剂（如依折麦布）和PCSK9抑制剂（如阿利吉单抗）与13种常见癌症发病风险之间的关系。MR分析提示，他汀类药物的使用与乳腺癌患者的良好生存相关联，据此，选择了洛伐他汀作为他汀类代表药物进行进一步的研究。

体外实验结果提示，洛伐他汀能够有效抑制乳腺癌细胞的生长和PD-L1表达。紫杉醇是乳腺癌治疗中常用的化疗药物，然而，紫杉醇治疗的一个显著缺点是在乳腺癌病例中容易诱导PD-L1的过度表达，从而影响化疗疗效。进一步的体外实验结果表明，洛伐他汀与紫杉醇联合使用，可以显著抑制乳腺癌细胞的生长和PD-L1的过度表达。PD-L1抑制细胞毒性CD8⁺ T细胞对癌细胞的杀伤能力，是PD-L1高表达细胞抑制免疫系统的关键适应性机制。研究团队进一步发现洛伐他汀与紫杉醇的联合使用能够有效提高CD8+ T细胞对乳腺癌细胞的杀伤能力。体内实验结果显示，洛伐他汀与紫杉醇联合治疗可增加肿瘤部位的CD8+T细胞浸润，将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤，提高抗肿瘤治疗效果和患者生存率。这项研究的发现为他汀类药物协同化疗药物提高抗肿瘤疗效提供了宝贵的参考意见。

原文链接：

https://journals.lww.com/international-journal-of-surgery/abstract/9900/statins_inhibit_paclitaxel_induced_pd_l1.1481.asp8x