最新《自然·通讯》：可植入无线触觉传感系统，助力严重皮肤损伤修复与功能恢复

触觉功能对人类生活至关重要，因为它使我们能够识别纹理并对外部刺激做出反应，包括可能导致刺穿或撕裂的尖锐物体的潜在威胁。严重烧伤、皮肤癌、化学事故和工业事故造成的严重皮肤损伤会损害皮肤组织和神经系统的结构，导致永久性触觉功能障碍，从而严重影响个人的日常生活。在这里，韩国科学技术研究院Youngmee Jung/Hyunjung Yi &延世大学Ki Jun Yu&成均馆大学Tae-il Kim介绍了一种完全可植入的无线触觉感觉系统嵌入式人造皮肤(WTSA)，具有稳定的运行，可以恢复永久受损的触觉功能并促进伤口愈合，从而再生严重受损的皮肤。制备的WTSA有助于(i)以广泛的生物相容性取代严重受损的触觉，(ii)通过胶原蛋白和纤维蛋白基人造皮肤(CFAS)促进皮肤伤口愈合和再生，以及(iii)通过神经界面电极上的水凝胶涂层最大限度地减少异物反应。此外，WTSA显示出作为感觉系统的稳定运行，对腿部运动角度和肌电图(EMG)信号的定量分析证明了对施加压力的不同强度的响应。该研究以题为“Bionic artificial skin with a fully implantable wireless tactile sensory system for wound healing and restoring skin tactile function”的论文发表在《Nature Communications》上。

【WTSA概览】

图1a显示了集成WTSA的结构和制造过程，它包含五个主要部分：人工皮肤、裂缝型触觉传感器、无线供电压力频率调制(WPPFM)电路、水凝胶涂层的神经界面电极和多层封装以实现长期植入。这种WTSA旨在替代永久性损伤的触觉感受器，并加速严重受损皮肤的再生。触觉传感器通过裂缝结构感知外部压力，WPPFM电路将触觉信号转换为不同频率的脉冲信号，而神经界面电极则通过水凝胶涂层来减少植入后的异物反应，确保了设备的生物相容性和有效性。WTSA不仅能够恢复触觉功能，还能通过人工皮肤促进皮肤的愈合和再生。在实验中，WTSA在大鼠模型中成功地恢复了触觉功能，并促进了伤口愈合。

图1. WTSA和转换后的触觉信号传递过程以刺激坐骨神经的整体示意图

【WPPFM的触觉信号调制和神经刺激】

植入式设备需要无线能量传输能力来控制设备并从体外提供能量，因此不需要植入额外的笨重电池。WTSA设计用于恢复永久性功能障碍的触觉感觉，其响应随着施加压力的强度而变化。WPPFM电路和神经刺激的块图展示了如何将外部施加的压力调制为不同频率的锯齿波脉冲信号，以电刺激坐骨神经。不同频率的锯齿波输出信号根据施加压力的强度通过水凝胶涂层的神经界面电极刺激坐骨神经。

为了实现临床长期可持续的神经接口，需要开发机械和电气稳定的神经电极，以减少异物反应。基于Au-blacked Au电极和水凝胶层的神经接口电极被提出。通过使用京尼平交联明胶水凝胶作为中间层，优化了神经接口使用的机械和电气性能。神经接口电极与水凝胶层的结合旨在最小化异物反应并实现有效的神经刺激。

图2. WPPFM和神经接口电极的特性

【人造皮肤的表征和伤口愈合功效】

在伤口愈合过程中，胶原蛋白帮助成纤维细胞形成真皮层，替换死亡细胞并提供微结构以支持人类皮肤的弹性。纤维蛋白是伤口愈合初期止血阶段最丰富的ECM蛋白质，防止过多出血并提供促进组织修复细胞迁移的基质。因此，WTSA中的CFAS(胶原蛋白和纤维蛋白人工皮肤)预计通过支持迁移周围细胞和新形成组织的分化和维持来加速伤口愈合和皮肤再生。

为了研究CFAS的伤口愈合效果，对伤口缺陷进行了局部处理，使用了CFAS、触觉传感器或带有触觉传感器的CFAS(CFAS@Tactile sensor)，未处理的伤口作为对照组。结果表明，触觉传感器的结构阻碍了伤口的收缩，导致表皮层再生不足。相比之下，在CFAS@Tactile sensor组中，CFAS中的胶原蛋白和纤维蛋白的存在鼓励了肌成纤维细胞的活动，它们在伤口边缘收缩自己，导致完全的伤口再生，不受触觉传感器结构阻碍的影响。此外，嵌入CFAS中的触觉传感器的压力感应特性与未嵌入CFAS的触觉传感器相似。因此，将触觉传感器与CFAS结合可以抵消伤口愈合过程中结构阻碍的影响，这导致皮肤再生加速，同时保持触觉传感器的压力感应特性。因此，嵌入CFAS的触觉传感器可以作为永久性损伤触觉功能的替代品，同时加速皮肤再生。此外，CFAS和CFAS@Tactile sensor组对周围组织无毒且生物相容。因此，认为CFAS的加入促进了伤口愈合、皮肤重塑和加速皮肤再生。

图3. 基于胶原蛋白和纤维蛋白的人造皮肤(CFAS)的表征和伤口愈合功效

【WTSA的生物相容性】

在研究中，为了提高完全植入的WTSA与身体的兼容性，并确保其对周围活细胞和组织的最小化异物反应和免疫反应，实施了优化的生物相容性策略。通过使用NIH-3T3细胞的活死染色和CCK-8试验，对WTSA的组成部分进行了体外细胞毒性测试，结果表明其对细胞无毒性。

为了抑制神经界面电极上的异物反应，以实现长期植入后的电刺激，WTAS的裸露神经界面电极上涂覆了水凝胶。这种水凝胶具有与神经相匹配的机械性能和亲水性，能够减少组织损伤并提供一个湿润环境。湿润环境(水凝胶)在神经和电极之间最小化纤维化形成，这是异物反应的过程，从而为长期体内刺激带来了有希望的结果。在体内实验中，将大鼠的坐骨神经包裹在裸露的神经界面或涂有水凝胶的神经界面中，持续两周，同时使用未植入的假手术组作为对照。结果表明，WTSA的所有组成部分均无细胞毒性。此外，在WTSA的组织接触部分未观察到严重的异物反应，确认了WTSA具有良好的生物相容性。此外，WTSA的生物相容性水凝胶涂层神经界面电极显示出长期可靠的操作，并最小化了异物反应和免疫反应。

图4. WTSA的生物相容性

【WTSA的体内演示，定量分析腿部运动与施加压力的关系】

该研究通过定量分析腿部运动和同时测量肌电图(EMG)信号，证明了WTSA在不同压力下的响应。通过指定膝盖、脚踝和跖骨头三个参考点，研究人员能够精确分析腿部运动角度。此外，通过测量收缩腿部肌肉的EMG信号，进一步增强了分析的精确性。研究结果表明，随着施加压力的增加，WTSA输出的频率增加，导致腿部运动角度和EMG信号频率的增加。这些发现证实了WTSA能够有效地通过锯齿波脉冲信号的形式调制触觉信号，从而实现有效的神经刺激。

在长达9天的WTSA植入期间，大鼠的伤口愈合和对施加压力的腿部运动反应得到了成功展示。这些结果表明，WTSA在体内稳定运行，且通过神经界面电极上的水凝胶涂层有效地最小化了纤维化，从而实现了有效的坐骨神经刺激。这一突破性进展为严重皮肤损伤患者提供了新的治疗希望，并可能在未来的临床研究中发挥重要作用。

图5. 植入WTSA的体内演示，以及根据外部施加的压力对腿部运动的精确分析

【小结】

本研究提出了一种新方法，通过单一基底的无线触觉传感系统(WTSA)来替代永久性损伤的触觉感觉，并加速严重受损皮肤的再生。基于胶原蛋白和纤维蛋白的WTSA通过提供模拟天然皮肤生物和机械特性的微环境来加速皮肤再生。通过嵌入人工皮肤中的触觉传感器检测施加的压力强度，并通过无线供电的压力频率调制(WPPFM)转换为不同频率的锯齿波脉冲信号，以刺激坐骨神经。通过水凝胶涂层的神经界面，WTSA无毒且最小化了异物反应，这对于获得具有生物相容性和有效神经刺激特性的植入设备至关重要。该研究的单一基底集成植入式WTSA设备代表了替代触觉感觉功能并同时再生全厚度皮肤以替代严重受损皮肤区域的新范式。通过在严重皮肤损伤的大鼠模型中植入WTSA，并在不同强度的外部压力作用于受损皮肤时精确分析腿部运动和肌电图(EMG)信号，展示了体内实验。此外，植入的WTSA在超过9天的时间内稳定运行，并有效地促进了伤口愈合过程。这些进展突出了WTSA在生物医学及相关领域的基础和临床研究中的潜在应用。此外，通过将这种设备发展成多通道触觉感应和转换单元，它可以为大面积严重皮肤损伤提供基础治疗。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-023-44064-7