温晓宏 北京朝阳医院风湿免疫科 副主任医师 博士研究生
l 1997年毕业于大连医科大学，2007年毕业于北京协和医学院
l 有较丰富的风湿免疫专业知识，擅长风湿免疫专业常见疾病
l 承担内科学（风湿病）、临床免疫学理论授课见习带教，并承担住院医师规范化培训及轮转医师内科临床教学工作
l 参与国自然等多项科研课题及教学课题，发表中英文论文数篇，参与编写医学专业教材及专著数部
患者病程简述
基本情况：74岁男性患者，于2023年4月21日入院治疗。
主诉：多关节肿痛2个月。
家族史：无特殊。
体格检查：BP130/80mmHg，神清，双手背及双足背凹陷性水肿，双手拇指指间关节、PIP2-5、MCP1-5、腕、肘、MTP1-5肿胀、压痛，双肩上抬受限。
实验室检查：
l 血常规：WBC 7.8*10^9/L，Hb109g/L，PLT443*10^9/L。
l 尿蛋白阴性；ESR 87mm/1h；CRP 5.6mg/dl；肝肾功正常。
l G实验、GM实验、PCT、T-SPOT检查均正常。
l 抗体检测：LDL 1.79mmol/L；ANA阴性，抗dsDNA阴性，抗ENA阴性，抗CCP抗体＞3200RU/mL。
l 凝血：Fbg 5566mg/dl。
l 外周血涂片未见异常。
l 肿瘤标记物均在正常范围。
辅助检查：
l 肺部CT：双肺可见陈旧病变，双上肺可见钙化灶。
l 全腹CT：双肾囊肿。
l 泌尿系B超：前列腺增生。
l 甲状腺B超：未见异常。
l 超声心动图：室间隔增厚，左心射血分数（LVEF）62%。
l 双手双足正位片：关节退行性改变。
诊断：
患者治疗史
l 原治疗方案：间断口服布洛芬缓释片。
l 当前治疗方案：强的松15mg qd、甲氨蝶呤12.5mg QW、羟氯喹0.2g bid。
l 随访与转归：1月后门诊随访，患者关节肿痛明显好转，生活可以自理，双肘双肩活动无受限，但双手PIP2-5轻度压痛。双手双足无水肿。ESR 24mm/1h、CRP 0.89mg/dl。
病例总结
类风湿关节炎（RA）是一种以侵蚀性关节炎症为主要临床表现的自身免疫病，可发生于任何年龄。基本病理表现为滑膜炎，并逐渐出现关节软骨和骨破坏，最终导致关节畸形和功能丧失。流行病学调查显示，我国RA的患病率为0.42%，患者总数约500万1。随着RA病程的延长，残疾率逐渐升高，不仅造成患者身体机能、生活质量和社会参与度下降，亦给患者家庭和社会带来巨大的经济负担1。
近年来，早期治疗和达标治疗是RA最重要的治疗策略，2022年我国《类风湿关节炎诊疗规范》明确指出，RA一经确诊，应尽早开始改变病情抗风湿药（DMARDs）治疗。目前，传统合成DMARDs仍然是RA治疗的一线用药，其中甲氨蝶呤（MTX）是单药治疗的首选，当单药疗效不佳或伴有不良预后因素时可采用联合治疗方案1-2，而MTX+羟氯喹（HCQ）是RA临床治疗最常用的联合方案之一3。
本例患者年龄偏大，且伴有多种基础疾病，出现多关节肿痛2月余，初始使用非甾体抗炎药略有好转，但随着疾病进展，非甾体抗炎药已无法控制症状。就诊时RA疾病活动度已处于重度，且存在预后不良。新疗法给予强的松15mg qd+甲氨蝶呤12.5mg QW+羟氯喹0.2g bid治疗。治疗1月后门诊随访，患者关节肿痛明显好转，生活可以自理，双肘双肩活动无受限，双手双足无水肿。
由于本例患者合并多种疾病，同时服用调脂降糖降压药物，肝脏负荷较重，MTX不宜选用更大剂量以发挥更大疗效，因此考虑联合HCQ治疗。当前，HCQ已经是风湿性疾病领域的常用药物。多项研究显示，HCQ与DMARDs药物联合使用可显著提高疗效4，并降低DMARDs不良事件发生风险。一项回顾性研究分析了MTX在合并肾功能不全的RA患者中的相关毒性，结果显示，HCQ联合MTX治疗可降低MTX相关肝毒性、严重感染等风险5（图1）。
一项回顾性研究分析甲氨蝶呤(MTX)在合并肾功能不全的类风湿关节炎(RA)患者中的相关毒性。该研究包括120名接受甲氨蝶呤治疗的合并肾功能不全的RA患者，肾功能不全被定义为估计肾小球滤过率(eGFR) <60 mL/min/1.73 m2 ，并将肾功能不全患者分为两组：新发组（66）和既往已确诊组（54）。
图1 羟氯喹与甲氨蝶呤联合治疗RA可降低甲氨蝶呤肝毒性
除有效治疗RA外，HCQ在改善糖脂代谢方面也有较为可观的获益，对于合并心血管和糖尿病的老年患者更为友好。观察研究表明，与从未使用HCQ的患者相比，使用HCQ的RA患者糖尿病患病风险可降低38%~71%6。一项入组1011例老年RA患者的队列研究，比较了HCQ使用者与非使用者之间的脂质状态，结果显示，无论疾病活动度如何，无论是否使用他汀类药物，HCQ使用≥3个月，与较好的脂质状态相关7（图2）。
一项入组1011例老年RA患者的队列研究，比较HCQ使用者与非使用者之间的脂质状态，旨在评估HCQ使用与脂质状态的相关性。
图2 羟氯喹与RA患者脂质状态之间的相关性
此外，HCQ还具有心血管保护作用，是降低心血管（CV）风险的措施之一8。2018年一项系统性评价和荟萃分析纳入19项有关氯喹（CQ）/HCQ与CVD风险的研究，共19679例风湿免疫病患者，评估了CQ/HCQ对风湿免疫病患者CVD风险的影响，结果显示，CQ/HCQ显著降低RA患者CVD风险达73%9（图3）。
图3 羟氯喹降低RA患者心血管风险
总之，HCQ可安全有效治疗RA，与MTX联合使用可降低MTX肝毒性，提高治疗疗效。另一方面，HCQ还可改善糖脂代谢，降低糖尿病和心血管风险，对合并多种并发症的老年人群获益更多，更为友好。
参考文献
1. 耿研,等.中华内科杂志,2022,61(1):9.
2. Smolen JS, et al. Ann Rheum Dis. 2023 Jan;82(1):3-18.
3. Tavares R, et al. J Rheumatol. 2011 Nov;38(11):2342-5.
4. Schapink L, et al. Rheumatology (Oxford). 2018 Sep 4.
5. Lee JS, Oh JS, Kim YG, et al. Rheumatol Int. 2020;40(5):765-770.
6. Ozen Gulsen, et al. Annals of the rheumatic diseases,2017,76(5):1-7.
7. Kerr G, et al. Arthritis Care Res (Hoboken). 2014 Nov; 66(11):1619-26.
8. England BR, et al. BMJ. 2018 Apr 23;361:k1036.
9. Liu D, et al. Drug Des Devel Ther. 2018; 12: 1685-95.
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