Blood：水杨酸盐可增强CRM1抑制剂的抗肿瘤活性
2020-11-16 MedSci原创 MedSci原创
染色体区域维持蛋白1(CRM1)介导蛋白质从细胞核输出，是抗癌治疗的新靶点。KPT-330(Selinexor)是CRM1的第一类抑制剂，最近被批准用于复发性多发性骨髓瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤，但其广
染色体区域维持蛋白1(CRM1)介导蛋白质从细胞核输出，是抗癌治疗的新靶点。KPT-330(Selinexor)是CRM1的第一类抑制剂，最近被批准用于复发性多发性骨髓瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤，但其广泛应用受到它的巨大毒性的限制。
KPT-330+CS增强CRM1抑制剂的抗肿瘤作用
Abeykoon等发现水杨酸盐通过将作用机制扩展到抑制CRM1之外，显著增强了CRM1抑制剂的抗肿瘤活性。Selinexor与水杨酸盐联合使用时，能够以更低的剂量靶向治疗一系列的血液肿瘤，而且还能减轻临床不良反应。
KPT-330+CS显示出抗肿瘤活性且无明显器官毒性
水杨酸胆碱(CS)和低剂量KPT-330(K+CS)在体内/外对高危血液恶性肿瘤和实体肿瘤均有较强的广谱活性。与恶性细胞相比，K+CS组合对非恶性细胞无毒性，对小鼠正常器官无毒性。
KPT-330+CS显著改善在患者样本中的抗肿瘤活性
在机制上，与单独使用KPT-330相比，K+CS可抑制CRM1、RAD51和胸苷酸合成酶蛋白的表达，从而能够更有效地抑制CRM1介导的核输出、DNA损伤修复，减少嘧啶合成，使细胞周期停滞于S期，最终导致细胞凋亡。此外，加用PARP抑制剂可进一步增强K+CS的抗肿瘤作用。
综上，K+CS代表了治疗多种类型血液癌症的一种新的疗法，并将促进未来的研究，以利用DNA损伤修复和核质转运来治疗癌症。
原始出处：
Abeykoon Jithma,Wu Xiaosheng,Nowakowski Kevin Edward et al. CRM1 inhibitor anti-tumor activity is enhanced with salicylates by S-phase arrest and impaired DNA-damage repair. Blood, 2020, undefined: undefined.
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