叶平：他汀类药物安全性再认识

大量研究奠定了他汀类药物在心血管疾病防治中不可动摇的地位。他汀类药物具有良好的耐受性，不良反应少，对肝脏和肌肉潜在的不良反应已得到医患重视。2012年2月29日，美国食品药物管理局(FDA)的官方网站上又发布了有关他汀类药物说明书需修改的告示，包括他汀的肝酶监测、药物相互作用、神经系统不良反应、血糖异常和新发糖尿病，以及以往关于肿瘤安全性的争议再次引起人们对他汀类药物的安全性问题的关注。重新认识他汀的安全性对于贯彻指南、推动临床降脂实践非常必要。

一、他汀的肝酶监测

FDA建议，删除原有说明中关于“服用他汀的患者需常规定期监测肝酶”的规定，推荐在服用他汀类药物前检测肝酶，此后只有当临床需要时才检测。FDA专家解释，进行此种修改的理由是，他汀类药物所致的严重肝损害属罕有发生，且为不可预测性，因此常规监测肝酶似乎不能发现或预防严重肝损害。

上述建议是基于2006年美国国家脂质协会肝脏专家小组(NLA)的意见：他汀类药物所致的不可逆性肝脏损害，很可能是由于患者对这类药物的异质性反应所致。迄今没有证据表明，单独血清肝酶水平升高与显著肝损害之间存在相关性，亦无证据显示肝脏生化的监测可有效发现由于他汀治疗而导致严重肝损害的极少数病例。另外，服用他汀的患者一般需要长期治疗，肝脏生化监测可能促使患者和临床医师仅由于肝酶轻度升高而停服他汀，从而使患者发生心血管事件的危险性显著增加。

在患者服用他汀类药物的过程中，需观察黄疸、肝脏肿大、乏力不适及嗜睡等肝损害的症状和体征，一旦出现及时停药，并全面评估明确肝损害的原因。临床实践中，正在服用他汀类药物的患者，如果已观察到肝酶升高大于正常上限3倍，应首先嘱其暂停服他汀，并每1~2周重复检测肝酶，当肝酶正常后再考虑重新服用他汀或其他调脂药物。由于肝酶升高与他汀剂量相关，治疗中应根据患者的心血管风险评估采用合适剂量的他汀，避免盲目采用超大剂量的他汀造成不必要的不良反应。

二、他汀与认知功能

随着他汀在临床上的广泛应用，他汀对神经系统不良反应的报道也逐渐增多，如感觉异常、眩晕、失眠、记忆损害、震颤、神经病变（包括周围神经疾患）等，一些观察性研究也发现他汀类对认知功能有轻度的可逆性影响。FDA推荐，在他汀类药物的说明书中应补充有关“可能出现一般性、不太严重且为可逆性的认知方面的不良反应，如记忆力减退”。然而，推荐是建立在病例报道和一些观察性研究基础上。专家们认为，上述两种研究形式是建立他汀和认知不良反应因果关系最弱的证据形式，而这种可能引起的负面反应将会降低患者的依从性，这些患者恰恰可在他汀治疗中获益良多。

迄今为止，他汀对认知功能的不利影响缺乏大规模临床试验证据。HPS研究，超过20000余人参加的迄今最大规模降脂研究，发现辛伐他汀组11例出现外周神经病，安慰剂组出现8例，无显著差异。PROSPER研究，近3000例老年患者（70-82岁）使用普伐他汀治疗（40mg/d），平均随访3.2年，对认知功能的评价和身体伤残也无影响。

另外，12项小型随机对照试验观察他汀使用与认知功能间的关系，多数结果显示他汀对认知功能无影响或有改善作用，仅有一项发现他汀对认知功能有不良作用。因此，对于接受他汀治疗患者，NLA不推荐常规监测神经病学改变，以发现外周神经病或认知损害。如治疗过程中出现神经系统症状，可行全面神经学评价以排除继发性原因（如糖尿病、肾功能不全、酒精滥用、癌症、甲状腺功能低下等）。特别是对于卒中和心肌梗死这些需他汀治疗的患者而言，疾病本身可促发抑郁症状或认知变化，需全面评价临床情况，而不是简单终止他汀治疗。

三、他汀与新发糖尿病

FDA要求他汀类药物产品说明书添加他汀类增高血糖和糖基化血红蛋白水平的说明。不同他汀类药物的临床研究对于是否增加新发糖尿病风险结果不一。2001年发表的WOSCOPS心血管一级预防研究表明，普伐他汀减少30%新发糖尿病风险。

与之相反，JUPITER研究表明，17802例观察对象服用瑞舒伐他汀20mg/d，中位糖化血红蛋白轻度升高，临床医生报告的新发糖尿病人数增加25%。

然而，2010年在《Lancet》上发表的荟萃分析，入选了13项随机对照研究，91140例无糖尿病参与者，平均随访4年。他汀治疗组增加新发糖尿病风险9%。各类他汀，无论亲水性或亲脂性他汀均有增加新发糖尿病的风险，为他汀的类效应。荟萃分析同时表明，他汀类对心血管疾病的总体益处与糖尿病风险之比是9：1，他汀类药物对心血管疾病的保护作用远大于新增糖尿病风险。年龄增加与新发糖尿病风险增加相关。

关于强化他汀治疗的一项荟萃分析，纳入5项随机对照研究，共32752例基线无糖尿病受试者，平均随访4.9年。结果表明，与中等剂量他汀治疗组相比，强化他汀治疗组的糖尿病风险增加12%，而心血管事件风险降低16%。目前认为，他汀类药物所致糖尿病风险为剂量依赖效应。此外，基线空腹血糖、体质指数、高血压和空腹甘油三酯增高是新发糖尿病的独立预测因素。与未出现糖尿病的受试者相比，新发糖尿病患者的主要心血管事件发生率无明显增加。

综上，使用标准剂量他汀类药物不仅有效降低心脑血管事件，同时安全性和耐受性良好。大剂量他汀类药物轻度增加新发糖尿病风险，但无论是绝对风险还是与他汀类药物减少主要心脑血管事件相比，该风险程度很低。在适合使用他汀类药物治疗的人群中需继续使用他汀，特别是对有中高度心血管风险人群及有明确动脉粥样硬化性心血管疾病的人群，他汀类的应用方案和地位无需更改。但由于在老年人群中他汀类药物增加新发糖尿病的风险比在年轻人群中高，特别是使用高剂量他汀类药物时，需要注意监测血糖和糖基化血红蛋白变化。

四、他汀与癌症

大量观察性研究报告，低血清胆固醇水平与癌症风险相关，他汀类药物降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平是否增加新发癌症一直是他汀治疗中受关注的问题。然而，低胆固醇血症与癌症风险的相关性的观察性研究结果可能源于反向因果关系或混杂因素的干扰。

迄今的大型随机对照临床试验中仅PROSPER研究显示在老年患者中使用普伐他汀后，虽然心血管病死亡率明显下降，但是新发癌症增加25%。研究者认为该研究试验人选患者年龄偏大、可能存在隐匿未发现的癌症，结果值得商榷。

而包括WOSCOPS等同样应用普伐他汀治疗的临床研究并未发现类似情况。许多以心血管死亡为主要终点的大规模随机对照研究，包括普伐他汀和所有他汀试验的荟萃分析均未发现总的癌症发生率增加的趋势。大量系统性回顾结果也表明，他汀治疗并不增加癌症风险。最新的一项荟萃分析包括33项随机对照试验，纳入随机分组后首次发生癌症的数据记录，发现他汀组与对照组间癌症的发生率无差异。从目前的资料看，他汀对癌症的作用是中性的，即不减少也不增加癌症总体危险。

近年来许多大型荟萃分析和系统性回顾表明，他汀类治疗整体安全性良好，没有确凿证据显示他汀类增加认知功能改变和癌症风险，但糖尿病风险轻度增加。鉴于他汀类药物减少心血管事件的极大优势，在推荐应用他汀类治疗的患者包括已患糖尿病的患者，该类药物所产生的心血管获益远比糖尿病绝对风险少量增加更有价值。因此，对于有较高心血管风险或已患有心血管疾病的患者，他汀治疗的临床实践不应改变。对于心血管风险低或他汀治疗获益不确切的患者，应权衡利弊，个体化治疗。