阿尔茨海默病新理论:先天自身免疫性疾病

2022-11-08 brainnew神内神外 小崔和他的小伙伴们 

人类努力寻找阿尔茨海默病(AD)难以治愈的方法,突显出继续需要开发创新机制驱动的AD模型。

人类努力寻找阿尔茨海默病(AD)难以治愈的方法,突显出继续需要开发创新机制驱动的AD模型。近期,《Alzheimer's & Dementia》期刊发表了题为《Alzheimer's disease as an innate autoimmune disease (AD2): A new molecular paradigm》的综述,作者提出了一种新的阿尔茨海默病模型:一种自身免疫性疾病 (AD2)。

作为对病原体/损伤相关的分子模式刺激事件(如感染、创伤、缺血、污染)的响应,淀粉样β蛋白(Aβ)作为早期应答细胞因子被释放,从而触发一种先天免疫级联反应,其中Aβ表现出免疫调节/抗菌双重作用。然而,Aβ的抗菌特性导致了对“自身”神经元的错误攻击源于神经元和细菌在跨膜电位梯度和外膜大分子上的阴离子电荷方面的电生理相似性。随后坏死神经元的分解产物会引起Aβ的进一步释放,导致一个慢性的、自我延续的循环。

在AD2中,氨基酸(Trp、Arg)代谢是调节AD自身免疫的中心控制者。AD2包括Aβ作为一个重要的分子参与者,但拒绝“淀粉样蛋白假说”,认为Aβ是一种生理寡聚细胞因子,是AD更大免疫病理性概念化的一部分。

引言叙述

作者团队提出了一个广泛的新的 AD 分子水平模型:“一种自身免疫性疾病”(“AD-squared”或“AD2”)。在AD2模型中,AD 被解释为一种以脑为中心的先天免疫疾病,涉及并发的自身免疫和自身炎症机制。AD2模型可概括如下:针对不同的病原体/损伤相关分子模式 (PAMP-DAMP) 免疫刺激事件(例如,感染、创伤、缺血、空气污染、抑郁),Aβ 是生理上生物合成并作为早期反应免疫肽释放,并触发先天免疫级联反应,其中寡聚 Aβ 表现出免疫调节和抗菌特性。

Aβ 的免疫调节特性(通过 Aβ与髓样细胞 2 [TREM2]、糖胺聚糖 [GAG] 和 Nod 样受体蛋白 3 [NLRP3] 受体上表达的触发受体的寡聚相互作用介导)增强正在进行的小胶质细胞活化和促炎细胞因子释放从而最终通过旁观者神经元被杀死的非特异性自身炎症过程导致凋亡性神经元死亡。

同时,Aβ表现出抗菌特性(无论是否存在细菌),导致对“自我”神经元的错误攻击,这是由于神经元和细菌在跨膜电位梯度(-80 mV)和外叶膜大分子(神经元中的神经节苷)上的阴离子电荷方面的电生理相似性引起的。心磷脂或脂多糖[LPS]),这使得它们同样容易因Aβ等抗菌肽(AMPs)穿透细胞毒性膜而坏死。在这种特定但被误导的自我攻击之后,产生的坏死神经元分解产物扩散到相邻的神经元,引发 Aβ的进一步持续释放,导致自我延续的自身免疫循环。

有学者假设 AD 是一种自身免疫性疾病,但通常是在既定的自身免疫概念范围内这样做的。传统上,自身免疫被认为是一种适应性免疫的慢性疾病,而不是先天免疫,因为适应性免疫具有高度特异性、长期性持久的,并通过抗体反应“记住”,而先天免疫反应是即时的、非特异性的、不被记住的;因此,自身抗体通常被视为自身免疫的标志。根据这一说法,针对 Aβ、tau、小胶质细胞、胶质纤维酸性蛋白、电压门控钾通道和谷氨酸脱羧酶的自身抗体已在 AD 患者中发现,但它们在疾病病理生理学中的作用仍不确定(它们是致病的还是仅仅是从垂死的细胞中释放出的未掩蔽蛋白质的二次副现象?)。

AD2模型不同,假设 AD 是一种先天免疫的自身免疫性疾病,而不是适应性免疫。传统上,与先天免疫功能障碍相关的任何非预期的自身造成的宿主损伤都被认为是自身炎症而不是自身免疫,主要是由促炎状态产生的非特异性旁观者效应。然而,正如AD2所推测的那样,AD 确实是一种自身免疫性疾病先天免疫,因为作为抗菌免疫肽释放的 Aβ ,它无意中(但特别地)把神经元误认为非自己,像刺穿细菌一样刺穿神经元的细胞膜。

AD2的影响是多方面的。AD2模型努力协调其他疾病(包括蛋白质病、突触毒性和线粒体病),同时将 Aβ 识别为一种生理寡聚免疫肽。由于包括自身免疫在内的免疫过程受到稳态调节(即对糖皮质激素代谢进行药理学修饰以管理常规适应性自身免疫性疾病,如系统性红斑狼疮),因此同样可以合理地假设现有的神经化学过程作为脑先天免疫的调节剂和“内源性抗AD分子”的可能来源。在AD2模型中,L-色氨酸和 L-精氨酸的氨基酸代谢作为先天免疫调节剂出现。在诊断上,AD2表明,除了其他神经炎症标志物外,血清或脑脊液 (CSF) 中的 L-色氨酸或 L-精氨酸代谢物水平可能是有用的生物标志物。在治疗上,为了实现 AD 的疾病缓解治疗策略,AD2可能通过以下方法下调先天性自身免疫:(1)L-色氨酸或 L-精氨酸代谢物的分子类似物,(2) L-色氨酸和/或 L-精氨酸代谢途径的酶抑制剂, (3) L-色氨酸代谢的微生物组操作。

首先,作者需要以公正的开放心态重新评估 Aβ,关注其作为免疫肽和 AMP 的作用,考虑其 AMP 功能的全部含义,而不是痴迷于寻找可能导致 AD 的微生物。其次,他们需要从 AD 发病机制的角度更好地描述 Aβ 对 TREM2-GAG-NLRP3 网络的免疫调节影响的明确生物分子基础。第三,作者需要探索 Aβ 抗菌-免疫调节二元性的机制意义,特别是当它与其他 AD 疾病机制提议(特别是突触毒性和 tauopathy)相互作用(并解释)时。第四,作者团队需要批判性地评估广泛使用的 AD 转基因小鼠模型(和其他评估性生物测定)的能力。在AD2模型上下文中准确地概括 AD。第五,他们需要严格评估 L-色氨酸和 L-精氨酸代谢,不仅要根据 AD 的神经化学基础,还要确定新的诊断和治疗方法。

研究设计和综合结果

作者团队首先对期刊和专利文献进行广泛的回顾(包括来自临床神经科学、系统生物学、神经生物学、病理学、免疫学、生物化学、药物设计和分子建模的数据),并使用各种算法(例如,数据库[PubChem、BioCyc/MetaCyc、京都基因和基因组百科全书(KEGG)、美国专利和贸易局(USPTO)、世界知识产权组织(WIPO)]搜索),设计了AD的综合机制模型。这个被称为AD2的模型试图解释AD的病因和发病机制的复杂性。

AD2模型如下:AD是一种基础的、慢性的、进行性的神经免疫系统疾病(图1)。无论是病原体相关的分子模式刺激事件(如感染、空气污染),还是损伤相关的分子模式刺激事件(如创伤、缺血、抑郁、肥胖),Aβ在生理上产生并释放(以单体和多个寡聚体聚集形式),作为早期反应细胞因子触发先天免疫级联反应。Aβ一旦释放,表现出细胞因子/趋化因子样特性,具有免疫调节和抗菌作用,而不考虑促使其释放的刺激因素(即感染与抑郁);因此,即使没有微生物存在,释放的Aβ也将表现出免疫调节和“抗菌”特性。

AD2模型为从分子水平理解AD提供了一个新的范式。与所有复杂现象的模型一样,AD2也有局限性,它的最终成功将取决于它是否能够在分子水平上明确地理解AD,并促进有效诊断和治疗方法的开发和实施。

图1 AD2 模型

方法

作者团队为了创建AD2模型,最初使用 PubMed 进行了全面的文献搜索(842 个单独的搜索词导致对 98,946 篇文章的调查);使用 Google、Bing 和 Wolfram-Alpha搜索引擎进行了辅助搜索。使用 USPTO 和 WIPO 检索工具进行的专利文献检索进一步扩大了检索。确定的论文范围包括生物物理学、计算建模、基础神经科学、病理学、临床神经学等。

结果

1.AD2: Aβ是一种免疫肽

AMP和细胞因子(包括趋化因子亚型)是大脑内必需的先天免疫肽。然而,抗菌肽一词用词不当,因为 AMP 既具有免疫调节作用又具有抗菌作用。事实上,AMP(也称为宿主防御肽)是通过多种途径(包括 GAG 结合)的先天免疫的基本调节剂。

相反但类似地,趋化因子型细胞因子可能是抗菌的和免疫调节的,也部分通过 GAG 结合。因此,AMPs和许多细胞因子具有抗菌和免疫调节双重功能。在结构上,这种功能的二元性是通过它们的两亲结构实现的,具有阳离子和疏水氨基酸残基的离散相邻基序。许多 AMP 和趋化因子在生理上作为其正常功能的一部分低聚/聚集,从而通过 GAG 结合提高细菌杀灭和免疫调节活性。 因为 Aβ 是一种具有双重抗菌和免疫调节活性的 GAG 结合易聚集肽,可以说它位于由 AMP 和趋化因子定义的免疫肽的功能和结构范围内(在这方面,寡聚化是 Aβ 的生理过程而不是病理过程)。

2. AD2:Aβ的抗菌作用具有神经毒性

Aβ是一种AMP。这种特性已在计算和实验上得到证明。从机制的角度来看,AMP 通过库仑相互作用与入侵微生物结合,由此 AMP 的带正电片段被静电吸引到带负电的细菌膜表面,并然后 AMP 中的相邻疏水区域穿过膜插入,导致肽诱导的膜破裂,从而导致细胞质渗漏和坏死细胞死亡——这是一个由细菌的跨膜电梯度静电驱动的过程。细菌跨膜电位能够通过离子通道超极化/去极化,并在生物膜水平介导协调的细菌间信号传导;由于它们的跨膜电特性,细菌使用离子通道和电脉冲进行通信,类似于神经元。

遗憾的是,AMP 样特性也允许 Aβ 介导的对“自身”神经元的误导攻击,这是由于神经元和细菌之间在跨膜电位梯度 (≈ –80 mV) 和外叶膜上的阴离子电荷方面的特定电生理相似性引起的大分子(神经元中的神经节苷脂;细菌中的 LPS 和心磷脂)。类似于 AMP 与细菌的结合,Aβ 与神经元膜静电结合,或者直接与磷脂结合,或者优选作为低聚物与阴离子 GM1 或 GAG 膜分子结合。因此,即使在没有细菌的情况下,Aβ 也表现出对神经元的“抗菌”活性。这种对自身神经元的误导但非常特异性的分子攻击是一种先天免疫的自身免疫现象,通过释放 GM1-Aβ 复合物产生持续的 Aβ。

Aβ 作为 AMP 的作用还可以考虑其他两个 Aβ 神经化学问题:非淀粉样蛋白生成与淀粉样蛋白生成代谢途径;和Aβ1-40 与 Aβ1-42 对疾病进展的不同贡献。非淀粉样蛋白生成途径涉及α-分泌酶切割淀粉样蛋白前体蛋白 (APP) 以产生两个片段:保留在膜中的 83 个氨基酸 C 端片段和释放到细胞外的 N 端胞外域 (sAPPα)。淀粉样蛋白生成途径导致神经毒性 Aβ 生成:β-分泌酶 (BACE1) 介导第一个蛋白水解步骤;γ-分泌酶的连续切割释放 Aβ 肽。γ-分泌酶是由早老素 1 或 2 (PS1, PS2)、nicastrin、前咽缺陷 (APH-1) 和早老素增强剂 2 (PEN2) 组成的酶复合物。得到的 Aβ 肽主要 (90%) 长度为 40 个残基,一小部分 (10%) 包含 42 个残基 (Aβ1-42);Aβ1-42 是更具神经毒性的形式,Aβ1-42 的血浆水平升高与 AD 严重程度相关性更好。

在AD2模型中,Aβ 是一种 AMP 免疫肽,在生理上响应免疫应激源(例如微生物的存在)而释放。各种研究已经证实,细菌和病毒感染等免疫威胁会上调β和γ分泌酶,有利于淀粉样蛋白(超过非淀粉样蛋白)途径和 Aβ1-42(超过 Aβ1-40)。Aβ1-42 表现出与细菌细菌霉素的序列同源性以及与常规抗菌肽和病毒融合结构域的结构相似性。Aβ1-40 的抗菌(和神经毒性)活性要低得多。因此,淀粉样蛋白 Aβx-42 变体具有更强的抗菌活性,因此成为AD2模型中的主要神经毒性异构体。

此外,AD2表明需要避免不加选择地将所有 Aβ 标记为神经毒性,将 Aβ1-42 识别为优先致病性,并将其他异构体如 Aβ1-38,视为潜在的矛盾保护作用。

3. AD2:Aβ 在神经毒性中的免疫调节作用

Aβ是一种免疫调节肽。Aβ影响脑先天免疫的细胞和体液成分,与小胶质细胞结合并影响细胞因子的释放和作用。

Aβ 作为分子触发器被释放,引发广泛的免疫反应级联。最初,寡聚 Aβ通过 TREM2 受体和/或膜相关糖胺聚糖(例如,硫酸乙酰肝素等 GAG)与小胶质细胞结合。Aβ与TREM2 的结合中断了 TREM2 在维持神经元完整性,导致细胞因子表达和细胞凋亡的改变。此外,Aβ 增强了 TREM2 与其信号转导接头 DAP12 蛋白的相互作用,调节脾酪氨酸激酶 (SYK) 和 GSK3β激酶的下游磷酸化。

同样,GAG 的多方面稳态细胞信号传导过程被 Aβ 结合破坏。Aβ与TREM2 和 GAG 的结合还导致 NLRP3 炎性体的激活,NLRP3 炎性体是一种多聚体蛋白复合物,可触发包括 IL-1β 和 IL-18 在内的促炎细胞因子的进一步释放,预示着额外的神经炎症变化;寡聚 Aβ 还具有与 NLRP3 直接相互作用的能力。TREM2-GAG-NLRP3 系统功能的改变促进了持续的小胶质细胞介导的先天免疫失调以及 TLR4 和 CD14 共受体刺激,从而诱导 NFκB 释放 TNFα 促炎免疫介质。TREM2-GAG-NLRP3 系统的 Aβ 触发功能障碍会扭曲 tau 的翻译后修饰,导致磷酸化/过度磷酸化 tau 比率的不平衡;过度磷酸化的 tau 分解微管并将正常 tau 隔离成缠结,破坏细胞质功能,干扰轴突运输,并在病理上导致神经元死亡,在临床上导致记忆和认知障碍。

Aβ触发的 TREM2-GAG-NLRP3 系统功能障碍也会使小胶质细胞的静息态极化发生偏差,导致促炎/抗炎小胶质细胞比例失衡;过度的促炎小胶质细胞活性(导致 IL-1β、 IL-6、TNFα、IFNγ、IL-12 释放)具有细胞毒性,可通过上调 Bak、Bcl-x 和 Bcl-2 细胞死亡调节蛋白激活内在凋亡途径。总体而言,由 Aβ 与 TREM2-GAG-NLRP3 系统的免疫调节相互作用产生的促炎级联反应最终导致非特异性旁观者细胞毒性,导致自身炎症导致神经元死亡(增强 Aβ 与神经元的伴随 AMP 样相互作用,导致特定细胞毒性,通过先天性自身免疫)。

在 AD2的自身免疫成分中,神经元膜表现出脂质异质性,其中突触区域与细菌最相似。虽然神经元轴突膜具有与其他真核细胞相似的外叶脂质成分(即主要是两性离子 [磷脂酰胆碱],阴离子脂质通过 ATP 驱动的翻转酶穿梭到内叶),但神经元突触膜包括高丰度的具有甾醇微结构域的阴离子脂质(磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇)使突触膜更像细菌并且容易受到直接的 Aβ/AMP 攻击。

同时,Aβ触发TREM2-GAG-NLRP3 系统功能障碍直接导致异常突触修剪和额外的突触丢失;TREM2、GAG 和 NLRP3 受体都分别但互补地有助于正常的突触功能、可塑性和弹性—Aβ调节异常抑制的过程。此外,在涉及激活 Rho 相关蛋白激酶 (ROCK) 通路和磷酸化 cofilin-1 肌动蛋白结合蛋白的相关过程中,Aβ 寡聚体诱导树突棘内 F-肌动蛋白的异常稳定,进一步削弱突触强度和可塑性。

4. AD2:AD是一种慢性自身免疫性疾病

如果 Aβ 是一种典型的先天免疫肽,它的作用将是急性的、短暂的和自限性的。然而,Aβ 免疫肽的先天免疫作用是独特的慢性和渐进性的。Aβ 免疫反应的长期性源于 Aβ 的抗菌作用,其自身免疫性跨越神经元,导致神经元膜破裂。

坏死的 Aβ 杀死的神经元受损的膜释放 GM1-Aβ 复合物,可诱导相邻神经元产生/释放 Aβ。从破碎的坏死神经元膜释放的 GM1-Aβ 复合物来自 Aβ 的 HHQK 正电基序与神经元膜外叶中的负电神经节苷脂的结合。因此,坏死(但不是凋亡)神经元释放 GM1-Aβ 复合物,这些复合物扩散到健康的相邻神经元,触发它们产生 Aβ,这种自发性将 AD 转化为慢性、自我延续的过程。

5. AD2:L-色氨酸和L-精氨酸的作用

McGaha等人将 L-色氨酸描述为在脑癌中先天免疫的“关键调节剂”和控制系统。L-色氨酸代谢是一种公认的先天免疫调节剂,并且酶如吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO;L-色氨酸分解代谢中的初始和速率决定酶)被用作药物靶标。在 AD 中,L-色氨酸代谢具有通过多种生化机制预防过度炎症的能力,并且是 AD 炎症过程的核心;AD 患者血浆 L-色氨酸水平降低;AD 患者的急性 L-色氨酸消耗导致认知功能障碍增加;L-色氨酸吸收不良易患 AD;和 L-色氨酸给药在大鼠痴呆模型中产生了统计学上的显着改善。L-色氨酸和相关代谢物调节先天免疫的明确分子机制是多重的;例如,3-羟基邻氨基苯甲酸代谢物具有抑制 Aβ 寡聚化和减少 IL-6 和 TNFα 炎性细胞因子产生的能力。

与此同时,莫里斯将 L-精氨酸指定为先天免疫的“主人和指挥官”控制者。在 AD 中,L-精氨酸及其下游代谢物(L-瓜氨酸、L-鸟氨酸、胍丁胺、腐胺、亚精胺、精胺、谷氨酰胺)的脑浓度存在区域特异性变化;相应地,两种关键的 L-精氨酸代谢酶一氧化氮合酶和精氨酸酶的活性和蛋白质表达也以区域特异性方式发生改变。Fleszar 等人对痴呆症中的一氧化氮/L-精氨酸途径代谢物进行靶向代谢组学分析。证明其与病理、严重程度和大脑结构变化有关。

在 AD 的小鼠模型中,瓜氨酸补充剂通过改变 L-精氨酸和一氧化氮水平来改善认知能力下降。Colton 及其同事的研究强烈暗示局部免疫介导的 L-精氨酸分解代谢是一种新的和潜在的关键机制,可介导 AD 患者的年龄依赖性和区域性神经元丧失。L-精氨酸和相关代谢物在药理学上调节先天免疫的明确分子机制是多重的;例如,L-精氨酸改变 mTOR 信号通路并减少 IL-1β、IL-6、TNFα 和诱导型硝酸氧化合酶的产生。

Mondanelli等人已经得出结论,l -色氨酸和l -精氨酸代谢途径都是先天免疫控制的基础,这两种途径之间的相互作用可能是重编程免疫细胞功能在免疫基础疾病的中心此外,L-色氨酸和 L-精氨酸均已被证明是 Aβ 寡聚化的直接抑制剂(除了其他先天免疫调节机制外),这表明氨基酸具有使 AD 进展的多位点抑制剂成为可能的能力。AD2模型的背景。这些发现表明,AD 大脑不同区域中改变的 L-色氨酸和 L-精氨酸代谢值得进一步研究,以了解其在疾病发病机制和/或进展中的作用。

6. AD2:Aβ 的“脱靶”非免疫效应

由于它们的肽而具有灵活的构象结构、细胞因子和相关的免疫肽,不仅与免疫结合,还与一系列非免疫受体结合;Aβ也不例外。Aβ 还与多种受体结合,包括 α7nAChR、NMDA-R、CLAC-P/胶原蛋白 XXV、P75NTR 和胰岛素受体。Aβ 的这种受体结合异质性作为形状可延展的免疫肽(像大多数细胞因子一样)为 AD 病理学的多样性及其多样化的免疫病理学发病机制增加了额外的复杂性。

讨论

1. AD2:对诊断学发展的影响

最近的多项非靶向代谢组学研究证实了 AD 患者血清和脊髓液中 L-色氨酸代谢物水平的改变,表明 AD2模型在支持未来诊断测定方面具有潜在价值。

2. AD2:对治疗发展的影响

AD2模型为全新药物设计提供了机会,为神经免疫疗法的发展提供了不同于蛋白质聚集靶点的新方向。AD2出现了多种可成药的生化途径的鉴定;作为先天免疫调节剂的 L-色氨酸和 L-精氨酸代谢是合乎逻辑的第一个目标。L-色氨酸代谢提供催化 L-色氨酸分解代谢的可药用生物合成酶 (IDO),以及针对AD2级联中多个位点的多功能代谢物 (3-羟基邻氨基苯甲酸盐),从细胞因子释放到小胶质细胞激活,到自噬。L-精氨酸代谢同样提供了一系列药物靶点,包括分解代谢酶(精氨酸酶)和 L-精氨酸代谢物的生物等效类似物(瓜氨酸)。

3. 重新利用已知药物

另一种替代药物设计的方法是重新利用已知的药物,以解决AD2中确定的各种途径,从l -色氨酸和l -精氨酸代谢开始。尚未在 AD 中研究的已知药物,例如目前正在癌症试验中评估的 IDO 抑制剂,可以重新用于非肿瘤神经退行性适应症。

例如,例如,吲哚美辛(2-[1-(4-氯苯甲酰)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-基]乙酸)、氟他汀([E]-7-[3-(4-氟苯酰基)-1-丙-2-环吲哚-2-基]-3,5 -二羟基庚烷-6-enoate)、甲胺酸(N-[2,3-甲基]-邻苯苯甲酸)和呋塞米(4-氯-N-[2-呋喃甲基]-5-磺酰-邻苯苯甲酸)具有与l-色氨酸代谢物结构相关的吲哚或邻苯苯甲酸基团(图2);所有这些先前都有抗低聚物和/或抗炎活性的记录为了将速尿作为潜在的AD药物开发平台,我们展示了速尿及其相关类似物作为AD抗免疫制剂的效用。

4. AD2:新的治疗方法

图2 再利用已知的药物

AD2也为寻求新的治疗途径提供了理由,如微生物组方法。肠道菌群能够改变宿主对l -色氨酸的利用;l -色氨酸通过肠道细菌代谢成吲哚、吲哚类似物、skatole和色胺类似物调节主要的肠道细菌(如婴儿双歧杆菌、约氏乳杆菌和大肠形副结肠杆菌)能够“微调”l -色氨酸代谢,并选择性生产特定和独特的治疗性l -色氨酸代谢物,作为内源性产生的假设治疗药物。

结论

鉴于 AD 的复杂性,AD2的中心论点确实存在一些潜在的局限性,即 AD 主要是一种先天性自身免疫性疾病。首先,AD2如何解释 AD 病理的区域性和受疾病影响的神经网络的特异。AD最初破坏大脑记忆和信息处理区域的神经元连接,包括海马和内嗅皮层,后者影响负责语言、推理和社会行为的皮层区域。这些大脑中枢区域启用了基于大脑的通信所必需的默认模式网络和多感官集成机制。在细胞水平上,大脑中枢区域富含突触以促进信息传递,因此需要大量来自线粒体活动的能量。

因此,这些区域优先易受突触毒性和线粒体毒性过程的影响,这两者至少部分地由 AD2模型解释。其次,AD2如何解释 Aβ 负担与痴呆进展之间不一致的关联和非线性关系。 如图1所示,AD2将 AD 发病机制概念化为来自两个平行过程:直接涉及 Aβ 的自身免疫过程和自身炎症过程,一旦启动,可以独立于 Aβ 进行,通过促炎作用产生神经毒性。尽管AD2无法预测任何特定人的自身免疫/自身炎症比率,但考虑到自身免疫和自身炎症途径对 AD 进展的不同贡献,这些平行过程可能解释了 Aβ 负担和认知障碍之间的非线性关联。同样,AD2可以证明但不能完全解释数十年症状前疾病阶段的精确持续时间,或 AD 在人与人之间的临床表现异质性。

AD2强调了未来研究从自身炎症的角度更好地描述 Aβ 对 TREM2-GAG-NLRP3 网络的免疫调节影响的明确生物分子基础的重要性。AD2还强调需要探索 Aβ 的抗菌-免疫调节二元性的机制意义,特别是当它解释其他疾病机制建议时,如突触毒性和 tau 病变,以实现广泛涵盖的 AD 模型,将多种不同的理论统一为一个单一的全面的解释。AD2强调未来研究需要严格评估 L-色氨酸和 L-精氨酸代谢,不仅要从 AD 的神经化学基础,而且还要确定新的诊断和治疗方法,利用传统的(小分子药物,无论是改变用途还是从头设计)和非传统(微生物组操作)策略,同时接受“内源性抗 AD 分子”(类似于使用类固醇治疗适应性自身免疫性疾病)可能构成未来治疗方向的概念;在此过程中,AD2强调最终治愈可能需要合理的多种药物治疗,而不是单一的“灵丹妙药”。此外,AD2强调需要不断批判性地评估广泛使用的 AD 转基因小鼠模型(以及其他评估性体外和体内生物测定)在 AD2模型环境中准确概括 AD 的能力——不合理地相信有缺陷的分析可能会导致放弃潜在有效的治疗方法。最后,应利用 AD2的机制细节来改进降低风险的方法。

更具体地说,AD2还指出了AD2模型验证的关键后续步骤。AD2的底线症结在于 Aβ 是一种细胞因子样免疫肽,它不能区分细菌和神经元,导致对自身的特异性但错误的攻击—这将 AD 定义为先天性自身免疫反应。为了验证这个关键断言,关键的后续步骤如下。第 1 步:通过免疫组织化学研究验证 Aβ 具有细胞因子(或相关免疫肽)的特性,其中细胞因子是一种广泛的结构多样化类别的分泌细胞信号传导肽有助于免疫活性细胞之间的相互作用和通讯,同步免疫系统反应,影响其他细胞因子的释放和受体结合,并刺激细胞向炎症、感染和创伤部位移动,从而充当两者的信使分子先天性和适应性免疫过程;并验证免疫触发事件(如感染或创伤)会刺激 Aβ 的生物合成和释放,因此它作为细胞因子发挥作用。步骤 2:通过电生理研究验证 Aβ 通过类似机制破坏性攻击细菌和神经元(相应地,其他 AMP/免疫肽 [例如,LL-37] 以类似方式类似地攻击神经元和细菌)并验证被攻击的神经元释放 Aβ -GM1 复合物扩散到相邻的神经元,触发额外 Aβ 的持续释放。

通过将Aβ看做细胞因子,将AD看做先天的自身免疫/自身炎症性疾病(而不仅仅是紊乱的蛋白质错误折叠),AD2提供了一个新的分子范式来解释最终导致AD的精确的生化事件级联;反过来,这种详细的生物分子理解不仅有助于增强对疾病发病机制和危险因素的理解,而且还将通过识别未知的已知靶点、新靶点、未评价的已知药物和作为潜在疾病修饰剂的新药,从而改进诊断和治疗方法。

作者:brainnew神内神外



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