2019呼吸领域研究进展丨梅斯医述评

时光飞逝，2019年马上就要过去了，2020年即将到来。让我们一起来看一看2019年呼吸领域有什么亮眼的研究吧。

【1】N Engl J Med: 警钟 全球652个城市短期接触PM10和PM2.5引起全因、心血管和呼吸系统死亡率升高
DOI: 10.1056/NEJMoa1817364



随着全球经济的发展，许多城市面临着空气污染逐渐加重的问题。发表于N Engl J Med上的一项研究报道表明，空气污染的问题亟需重视和解决，全球652个城市的短期接触PM10和PM2.5与每日全因，心血管和呼吸系统死亡率之间存在独立关联。

研究人员从24个国家或地区的652个城市收集了每日死亡率和空气污染数据，评估了空气动力学直径≤10μm（PM10）的可吸入颗粒物（PM）和空气动力学直径≤2.5μm（PM2.5）的细颗粒物（PM）与多个国家或地区每日全因、心血管和呼吸死亡率的关系。

结果显示，在2天移动平均值中，PM10浓度每立方米增加10μg，全因死亡率增加0.44％（95% CI，0.39-0.50），心血管死亡率增加0.36%（95% CI，0.30-0.43），呼吸系统死亡率增加0.47%（95% CI，0.35-0.58）。同时，PM2.5每立方米增加10μg，全因死亡率增加0.68％（95% CI，0.59-0.77），心血管死亡率增加0.55%（95% CI，0.45-0.66），呼吸系统死亡率增加0.74%（95% CI，0.53-0.95）。汇总的浓度-响应曲线显示，随着PM浓度的增加，日死亡率持续增加。


【2】LANCET RESP MED: 阻塞性呼吸睡眠暂停全球患病率评估
DOI: 10.1016/S2213-2600(19)30198-5

阻塞性睡眠呼吸暂停（一种与主要的神经认知和心血管后遗症相关的疾病）对人们身体健康有不小的危害，但是其流行病学研究数据很少。LANCET RESP MED上发表的一项研究中，研究人员对阻塞性睡眠呼吸暂停的全球患病率进行了评估。

该研究是第一个报告全球阻塞性睡眠呼吸暂停患病率的研究。根据2012年AASM中成人OSA的诊断标准（AHI≥5次/小时以及AHI≥15次/小时），研究显示，30-69岁的成人（包括男性和女性）中有9.36亿（95% CI 903-970）有轻度到重度阻塞性睡眠呼吸暂停，30-69岁的成人中有4.25亿（95% CI 399-450）人群有中度到重度阻塞性睡眠呼吸暂停。中国的患病人数最多，其次是美国、巴西和印度，中国OSA（AHI≥5/小时）人数达1.76亿，中重度OSA（AHI≥15/小时人数达6600万。近10亿人受到阻塞性睡眠呼吸暂停影响，一些国家人群患病率甚至超过50%，需要有效的诊断和治疗策略，以尽量减少该疾病对健康的负面影响。

本研究获得了来自17项研究的16个国家的阻塞性睡眠呼吸暂停的可靠患病率数据。


【3】EUR RESPIR J: 病因不明的肺纤维化病理生理学基础被揭示
DOI: 10.1183/13993003.02041-2018

肺纤维化是间质性肺病中的一大类，以成纤维细胞增殖及大量细胞外基质聚集并伴炎症损伤、组织结构破坏为特征，并且具有特发性（大部分患者病因不明）。发表于EUR RESPIR J的一项研究揭示了肺纤维化病理生理学基础。

该研究调查了两个不相关家庭近亲父母所生的13例间质性肺病患者，其中9名患者出现呼吸衰竭后死亡。对患者的全血或存档组织进行了分子遗传学分析，并对患者来源的成纤维细胞进行了细胞生物学分析。

研究发现，早期发病的肺纤维化（12-15岁）有特有模式结合独特的放射学表现，包括（1）牵引性支气管扩张（2）小叶间隔增厚（3）主要在支气管血管束周围的继发性肺小叶收缩（4）早期2型呼吸衰竭（血液二氧化碳水平升高），代表了家族性肺纤维化的新型临床亚型。针对家族的分子遗传学研究显示，S100A3中存在一种亚型变异，S100A13中存在一种新的截断突变，均以常染色体隐性方式与疾病分离。两种变异的杂合子携带者或野生型正常人的家庭成员均未受到影响。对患者来源的成纤维细胞的分析显示，S100A3和S100A13的表达显著降低，进一步分析显示细胞内钙稳态异常、线粒体失调和ECM（细胞外基质）组分的差异表达。



研究表明，S100A3和S100A13突变的双基因遗传是肺纤维化病理生理学的基础，与两种蛋白的显著减少有关，这显示了一种该疾病的钙依赖性治疗策略。

【4】LANCET RESP MED: 可用于中国人群非小细胞肺癌筛查的PRS
DOI: 10.1016/S2213-2600(19)30144-4

多基因风险评分（PRS）可以用来评估个体患某种疾病风险。遗传变异在非小细胞肺癌（NSCLC）的发展中起重要作用，但是因其遗传因素仍未完全阐明，尤其是在中国人群中，所以限制了现有PRS在预防肺癌中的使用。发表于LANCET RESP MED的一项研究报道，研究人员开发出一项基于PRS的中国人群肺癌精确预防筛查方案，可有效地用于鉴别肺癌高危亚组人群。

为了系统地识别NSCLC风险的基因变异，该研究对19,546个样本（来自中国的NSCLC病例和南京医科大学全球筛查阵列项目）进行了基因分型，并对27,120名NSCLC患者和27,355名对照者进行了全基因组关联研究（GWASs）的荟萃分析，其中包括中国血统的13,327名患者和13,328名对照受试者以及欧洲血统的13,793名患者及14,027名对照受试者）。然后根据所有报道的单核苷酸多态性为中国人群建立了一个PRS，这些多态性在全基因组显著性水平上与肺癌风险相关。之后在中国嘉道理生物银行（CKB）95,408名患者的独立前瞻性队列中，通过10年以上的随访，评估了产生的PRS在预测肺癌高风险亚群方面的效用和有效性。

结果显示，该研究确定了19个与p≤5.0×10-8时NSCLC风险显著相关的易感性位点，包括6个新的位点。当应用于CKB队列时，风险位点的PRS成功地以剂量反应的方式预测了高基因风险（前10%）参与者与低基因风险参与者。值得注意的是，我们观察到低、中、高基因风险个体肺癌事件的连续分离曲线，且PRS是年龄和吸烟年龄段以外的独立的有效风险分层指标。

【5】Lancet：电子烟相关的持续性肺损伤的特征与治疗
DOI: 10.1016/S0140-6736(19)32679-0.



2019年，与电子烟相关的持续性肺损伤（也称为E-VALI或VALI）病例相继被新闻报道，电子烟被推上风口浪尖。发表于Lancet的一项研究中，研究人员调查了与电子烟相关的持续性肺损伤的特征与治疗情况。研究认为，与电子烟或蒸汽电子烟相关的肺损伤是一种新疾病，可导致严重的肺损伤以及体质和胃肠道症状。大部分患者在接受抗生素和类固醇治疗后症状缓解但许多患者仍有残余症状。



该项多中心、前瞻性、观察性、队列研究中，研究人员收集了2019年6月27日至10月4日在美国犹他州发现的所有与电子香烟或蒸汽电子烟相关的肺损伤患者的数据。从图表审查和患者的访谈中提取了患者陈述、治疗和短期随访（出院后2周）的数据。

结果显示，研究期间，总计接收了60名与电子烟或蒸汽电子烟有关的肺损伤病例。60人中有33人（55%）进住了重症监护室（ICU）。60名患者中有53人（88%）出现体质症状，59人（98%）出现呼吸系统症状，54例（90%）出现胃肠道症状。60例患者中有54例（90%）接受抗生素治疗，57例（95%）接受类固醇治疗。60名患者中有6名（10%）在2周内再次入院，其中3名（50%）因吸食或使用电子烟而复发。26例接受2周内随访的患者中，尽管所有患者的临床和放射学检查有所改善，但许多患者的胸片（67%）和肺功能检查（67%）存在异常。2名患者死亡，与电子烟或吸电子烟相关的肺损伤被认为是一个促成因素，但不是两人死亡的主要原因。

【6】中国肺癌死亡率的空间和时间趋势
DOI: 10.1016/j.chest.2019.07.023

肺癌是发病率和死亡率增长最快，对人群健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一。近日发表于Chest的一项研究中，研究人员调查了中国人群肺癌死亡率的空间和时间趋势，确定了中国人群（即地区、年龄和性别）亚组肺癌死亡率（LCMR）的时空变化趋势，为中国肺癌的干预和治疗提供了有力的参考。

研究显示，从2009年到2015年，30至49岁男性的LCMR显著下降（年变化百分比：-2.7％，P<0.05），但东部70岁以上的男性和50岁以上的女性、南部50至69岁的人群以及西南部大多数人群中LCMR持续上升。在省会城市中，沈阳、长沙和呼和浩特分别对应的30至49岁、50至69岁和70岁以上男性10年平均LCMR分别最高；而在所有年龄段的女性中，哈尔滨的平均LCMR最高。

十年来，随着经度或纬度增加1°[ORs范围从0.93（95％CI 0.90-0.95）到0.97（95％CI为 0.95-0.99）]，30至69岁男性和女性的LCMR增加的几率下降3％至7％。由此可见，亚组人群中LCMR的时空趋势差异凸显了对潜在驱动因素进行调查的必要性，尤其是对中国东部、南部和西南部的驱动因素。

【7】AM J RESP CRIT CARE：美国胸腔协会和欧洲呼吸学会-肺活量测定的技术标准更新（2019）
DOI:10.1164/rccm.201908-1590ST 

肺活量测定法是最常见的肺功能检查，它提供用于诊断肺部疾病和监测肺部健康的客观信息，因此广泛用于肺功能的评估。2005年，美国胸腔协会和欧洲呼吸学会建立了肺活量测定的技术标准。

近年来，技术水平不断进步，科学研究能力逐步提高，能够充分利用当前技术能力的新肺活量测定技术标准呼之欲出。因此，美国胸腔协会和欧洲呼吸学会成立国际联合工作组，对2005年的肺活量测定技术标准进行了更新，以期提高肺活量测量的准确性、精度和质量，改善患者体验。

此次更新对已发表的相关研究证据进行了全面的审查，工作组具有进行和分析肺功能测试，实验室质量审查以及制定国际标准的专业知识，工作组还开展了一项患者调查。此次更新能够为制造商、临床医生、操作人员和研究人员等各界人士提供了更与时俱进的标准和指南。

【8】Eur Respir J: 超声弹性成像或具有更好的MPE诊断价值！
DOI: 10.1183/13993003.02018-2018

在临床上，TUS（传统的胸部超声）通常是诊断恶性胸腔积液（MPE）的初始工具。超声弹性成像是一种相对较新的技术，通过评价组织的“硬度”来鉴别疾病。发表于Eur Respir J的一项研究报道，胸腔超声弹性成像可以区分MPE和良性胸膜疾病，且比TUS灵敏度更佳。

研究纳入244名患者，并将患者按时间顺序分为一个开发组和一个验证组，评估超声弹性成像对患者MPE的诊断价值。研究人员根据开发组患者的连续数据，建立了受试者操作特征曲线，建立了受试者的截止弹性指数。超声弹性成像的诊断性能与验证集中的TUS进行了比较。

【9】Ann Oncol: 一种评估晚期非小细胞肺癌患者是否适用免疫疗法的非侵入性、快速的诊断工具
DOI: 10.1093/annonc/mdz279

目前，免疫组织化学分析（IHC）是医学界评估免疫疗法是否有效的常规手段，但是这种手段具有侵入性且耗时长。免疫疗法能够极大改善晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗，但有部分患者会产生严重的副作用且免疫疗法仅对约1/5的患者有效。

发表于Ann Oncol的一项研究报道，研究人员研发出一种叫做eNose的小型设备，能够根据晚期非小细胞肺癌患者呼出的化学物质，快速分析出患者是否适用免疫疗法。它为晚期非小细胞肺癌提供了一种新的诊断和治疗工具，具有很大的应用潜力。

该研究招募了2016年3月-2018年2月间接受PD-1抑制剂Keytruda及Opdivo治疗的143名晚期非小细胞肺癌患者，并将其分为训练组（92人）和验证组（51人）。通过eNose来分析使用PD-1抑制剂Keytruda（pembrolizumab）及Opdivo（nivolumab）治疗前两周患者的呼吸曲线。三个月后，实体肿瘤的反应评估标准（RECIST）被用来评估患者对治疗的响应情况。结果显示，用eNose分析晚期非小细胞肺癌患者呼气成分来区分应答者和非应答者，准确率达85%。

【10】Lancet: 新一代ALK抑制剂-恩沙替尼对克唑替尼耐药ALK阳性NSCLC患者治疗效果的评估
DOI: 10.1016/S2213-2600(19)30252-8

非小细胞肺癌约占所有肺癌的80%，且大部分患者发现时已处于中晚期。恩沙替尼是一种有效的新一代ALK抑制剂，研究显示其对多种已知的克唑替尼耐药的ALK突变和CNS转移具有高活性。发表于Lancet的一项研究报道，研究人员发现恩沙替尼在包括脑转移在内的难治性ALK阳性NSCLC患者中具有活性且耐受性良好，该研究为NSCLC的治疗提供了一个新的治疗策略。

该研究纳入了中国的27个中心18岁/超过18岁，接受克唑替尼治疗时进展为IIIb或IV期ALK阳性的160名NSCLC患者。其中，有4名患者违反了纳入标准，被排除在疗效分析之外，因此研究共包括156名患者。患者每天连续口服剂量为225 mg恩沙替尼。

主要结果是根据实体肿瘤缓解评估标准（1.1版）对患者进行客观评估，该评估由独立的审核委员会执行。最常见的与治疗相关的不良事件是皮疹、丙氨酸氨基转移酶浓度升高和天冬氨酸氨基转移酶浓度升高。