Brit J Cancer:安罗替尼获BJC认可——II期NSCLC临床研究解读

目前，在国内外晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的诊疗指南中，三线治疗仍然缺乏标准的治疗方案，亟需有效的药物填补这一空白。安罗替尼，是一种口服的新型小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可强效抑制VEGFR、PDGFR、FGFR和c-Kit 等多个靶点，具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的双重作用。2018年2月13日，由上海市胸科医院韩宝惠教授和天津市肿瘤医院李凯教授作为共同第一作者的ALTER0302研究在《British Journal of Cancer》杂志上正式发表，该研究为安罗替尼对比安慰剂，单药用于晚期NSCLC三线及以上治疗的II期临床研究。此研究全文的重磅发布，再次引发了国内外同行的广泛热议，接下来让我们一起来仔细研读下这篇研究吧！

肺癌是全球发病率和死亡率最高的瘤种，EGFR突变和ALK重排的发现及相应靶向治疗的应用，引领了肺癌治疗史上的变革。此后，免疫治疗的闪亮登场更是为晚期NSCLC的治疗提供了更多的治疗手段。可惜的是，尽管治疗肺癌的新药层出不穷，但晚期NSCLC的三线治疗至今仍然缺乏标准的治疗方案。

安罗替尼（AL3818）是一种口服的新型小分子多靶点TKI，可强效抑制VEGFR、PDGFR、FGFR和c-Kit等多个靶点，具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的双重作用。安罗替尼对比安慰剂单药用于晚期NSCLC的三线或以上治疗的随机、双盲、多中心的II期临床研究ALTER0302研究近期在《British Journal of Cancer》杂志上正式发表，该研究旨在评估安罗替尼单药用于晚期NSCLC三线及以上治疗的疗效和安全性。

主要入组标准：

1. 年龄18-70岁，ECOG PS评分0-2分，预期生存时间大于3个月；

2. 有可测量病灶，经组织学或细胞学确诊的转移性或复发的晚期NSCLC；

3. 既往接受过至少两种系统性化疗后进展或无法耐受的患者；

主要排除标准：

1. 小细胞肺癌（包括小细胞癌与非小细胞癌混合的肺癌）；

2. 有咯血史；

3. 活动性脑转移或脑转移控制时间<2个月；

4. 中央型、有空腔的肺鳞癌，或伴有咯血（>50毫升/天）的非小细胞肺癌；

患者按1：1随机分组，口服安罗替尼或安慰剂直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。安罗替尼的给药方式为口服12mg，每天1次，用两周停一周，21天为一个治疗周期。

研究的主要终点为意向性人群（ITT）的无进展生存期（PFS），次要终点为客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和总生存（OS）。每2个周期进行一次影像学评估。采用NCI CTC AE v 4.0进行不良事件（AE）分级，如患者出现3/4级不良反应，或经过最佳支持治疗后仍然无法耐受的2级毒性时，允许调整剂量至10mg/天或8mg/天。

2013年9月至2014年5月，研究共入组117例患者，其中安罗替尼组60例，安慰剂组57例，两组患者的基线资料均衡，患者流如下图1所示。

数据截至2014年10月31日，研究达到主要终点，安罗替尼组（4.8个月，95%CI：3.5-6.4）的PFS显着优于安慰剂组（1.2个月，95%CI：0.7-1.6）。采用Cox比例风险模型分析基线临床特征对患者PFS的影响，纳入分析的变量包括：治疗药物（安罗替尼 vs. 安慰剂）、年龄、性别、吸烟史、分期、既往治疗的疗效、组织学类型和转移病灶的数目等。结果显示，对比安慰剂组，安罗替尼组可以显着降低疾病进展风险，HR=0.32（95%CI：0.20-0.51；P<0.0001），见下图2A。

亚组分析中，除转移病灶≤3个的患者外，其他亚组的患者均观察到安罗替尼组的PFS更优，尤其是转移病灶>3个和EGFR突变的患者，见下图2B。在EGFR突变阳性的患者中，安罗替尼组（n=12）和安慰剂组（n=9）的mPFS分别为6.93个月和0.72个月（P <0.001）。在EGFR野生型的患者中，安罗替尼组（n=14）和安慰剂组（n=11）的mPFS分别为4.14个月和1.38个月（P=0.0022）。

安罗替尼组患者的mOS为9.3个月（95%CI：6.8-15.1），安慰剂组为6.3个月（95%CI：4.3-10.5），且安罗替尼组的OS有延长的趋势（HR=0.78；95%CI：0.51-1.18；P=0.2316），两组患者的OS对比如下图3所示。针对EGFR不同突变状态的亚组分析显示，EGFR突变阳性的患者中，安罗替尼组（n=12）和安慰剂组（n=9）患者的mOS分别为7.43个月和4.6个月（P=0.9068）。EGFR野生型的患者中，安罗替尼组（n=14）和安慰剂组（n=11）患者的mOS分别为10.08个月和5.06个月（P=0.0187）。

此外，安罗替尼对比安慰剂还能显着提高患者的ORR，分别为10.0%（95%CI：2.4-17.6%）vs. 0%（95%CI：0-6.3%），P=0.028。同时，安罗替尼组的DCR也显着高于安慰剂组，分别为83.3%（95%CI：73.9-92.8%）vs. 31.6%（95%CI：19.5-43.7%），P<0.0001。对比两组患者进展后的后续治疗，安罗替尼组有11例（18.3%）患者接受化疗或靶向治疗，44例（73.3%）患者接受最佳支持治疗。在安慰剂组，9例（15.8%）患者接受化疗，45例（78.9%）患者接受最佳支持治疗。两组患者进展后的后续治疗没有显着差异（P=0.852）。

在安罗替尼组的发生率高于安慰剂组的AE有：高血压（55.00%）、TSH升高（36.67%）、手足综合症（28.33%）、甲状腺球蛋白升高（26.67%）、总胆固醇升高（25.00%）、腹泻（23.33%）等。其中安罗替尼组最常见的与治疗相关的3-4度AE是高血压（10%）、甲状腺球蛋白升高（5%）和手足综合症（3.33%）。在调整剂量或对症处理后，所有的AE均缓解。研究未发生治疗相关的致死性事件。

ALTER-0302这一II期临床研究评估了安罗替尼单药用于晚期NSCLC三线或以上治疗的有效性和安全性。结果显示，与安慰剂相比，安罗替尼可以显着延长患者的PFS，提高ORR和DCR。虽然安罗替尼组的OS较安慰剂组没有显着性差异，但可观察到延长的趋势。基于这一II期临床研究鼓舞人心的数据，支持后续在更大样本量的患者中进行III期临床研究。

对比国内外的肺癌治疗指南，我国EGFR突变患者的一线和二线治疗是与国际同步的。由于免疫治疗在我国仍处于临床研究阶段，因而对于驱动基因阴性患者，我国与国际上仍存在较大差距。既往，针对晚期NSCLC三线治疗的靶向药物研究大多以失败告终，且化疗用于晚期NSCLC三线治疗的研究多为回顾性或小样本量研究，循证医学证据不充分。同期，许多血管靶向TKI如索拉非尼、舒尼替尼等，也曾在NSCLC三线治疗做过探索，结果虽然看到PFS的延长，但OS无显着获益。总体而言，目前我国晚期NSCLC三线治疗仍处于探索阶段，亟需有效的治疗药物。

近年来，国内企业的药物研发实力大大加强，正大天晴药业集团股份有限公司就是其中最具代表性的企业之一。由正大天晴药业自主研发的1.1类新药安罗替尼，是一种口服的新型小分子多靶点TKI，可强效抑制VEGFR、PDGFR、FGFR和c-Kit 等多个靶点，具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的双重作用。在这一刚发表的 II期临床研究中，安罗替尼对比安慰剂用于晚期NSCLC的三线及以上治疗，显着延长患者的PFS，提高ORR和DCR，并看到了OS有延长的趋势。这是一个非常有临床意义的结果，基于此，后续在更大样本量进行探索的的III期临床研究ALTER0303研究也不负众望的成功达到主要终点，并在2017年ASCO大会上报道。从2007年开始申请化合物专利，2013年完成I期临床研究（发表于《J Hematol Oncol》）， 2015年WCLC会议上报道II期临床研究结果（发表于《British Journal of Cancer》），到2017年在ASCO大会上报道III期临床研究结果，安罗替尼的研发历程可谓十年磨一剑。据悉，安罗替尼目前已经进入CDE快速审批通道，有望成为晚期NSCLC三线治疗的第一个标准用药。我们期待这一民族新药可以惠及更多中国患者。

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