【衡道丨干货】2024版指南更新，非小细胞肺癌的病理诊断，国内外权威共识指南有何异同？

 一、筛查与诊断

1、筛查

Ⅰ级推荐：高危人群低剂量螺旋CT（1类）

2、诊断

Ⅰ级推荐：胸部增强CT（2A类）

Ⅱ级推荐：PET/CT（2A类）

3、获取组织或细胞学技术

Ⅰ级推荐：纤维支气管镜，EBUS/EUS，经皮穿刺，淋巴结或浅表肿物活检，体腔积液细胞学检查。

Ⅱ级推荐：电磁导航支气管镜、胸腔镜、纵膈镜（2A类）

Ⅲ级推荐：痰细胞学（2A类）

与NCCN指南比较：

NCCN更新了肺癌高危人群的定义，根据中国人群流调数据，强调了年龄≥45岁及存在高危因素的人群作为筛查重点。

引入人工智能（AI）辅助技术，用于提高肺结节筛查和诊断的准确性。

 二、形态学（常规HE染色）

Ⅰ级推荐：

• 组织形态学明确小细胞肺癌和NSCLC须进一步明确鳞癌和腺癌；

• 规范化评估肺癌新辅助治疗后病理结果。

Ⅱ级推荐：

细胞学检查制作细胞蜡块，依据2021版WHO肺癌组织学分类；

细胞学标本诊断要点：

（1）对找到的肿瘤细胞或可疑肿瘤细胞标本均应尽可能制作与活检组织固定程序规范要求一致的福尔马林（10%甲醛溶液）石蜡包埋（formalin-fixed paraffin-embedded，FFPE）细胞学蜡块。

（2）建议NSCLC细胞学标本病理分型不宜过于细化，仅作腺癌、鳞癌、神经内分泌癌或NSCLC-NOS等诊断，目前无需在此基础上进一步分型及进行分化判断，且在细胞学标本不进行大细胞癌诊断。

（3）细胞学标本可以接受“可见异型细胞”病理诊断，并建议再次获取标本以明确诊断，但应尽量减少此类诊断。

与NCCN指南比较：

均强调减少使用非小细胞肺癌-非特指型（non-small cell lung cancer， not-otherwise specified，NSCLC-NOS）的诊断。

细胞学制片及FFPE细胞学蜡块标本经病理质控后，均可进行相关驱动基因改变检测。

组织标本诊断要点：

（1）临床医生应用“非鳞癌”界定数种组织学类型及治疗相似的一组患者，在病理诊断报告中应将NSCLC分型为腺癌、鳞癌、NSCLC-NOS及其他类型，不能应用“非鳞癌”这一术语。

（2）如果同时有细胞学标本及活检标本时，应结合两者观察，综合做出更恰当的诊断。

（3）原位腺癌（AIS）及微小浸润癌（MIA）的诊断不能在小标本及细胞学标本完成，术中冰冻诊断也有可能不准确。如果在小标本中没有看到浸润，应归为肿瘤的贴壁生长方式，可诊断为腺癌，并备注不除外AIS、MIA或贴壁生长方式的浸润性腺癌。<3cm临床表现为毛玻璃影成分的肺结节手术切除标本应全部取材，方可最终诊断AIS或MIA。

（4）手术标本浸润性非黏液腺癌需确定具体病理亚型，并根据各亚型比例（以5%含量递增比例）从高至低依次列出。微乳头型腺癌及实体型腺癌未达5%亦应列出。根据腺癌主要成分和高级别成分（筛状、复杂腺体、实性、微乳头结构）含量多少（以20%为界值），将浸润性非黏液腺癌分为高、中、低分化。

（5）手术标本病理诊断应给出明确亚型，其中AIS、MIA、附壁型为主的腺癌、肉瘤样癌、腺鳞癌、大细胞癌，以及神经内分泌癌中的类癌、不典型类癌等类型，因需要充分观察标本病理改变或评估肿瘤类型所占比例，只有在手术切除标本中才可以明确诊断。

（6）同一患者治疗后不同时间小标本活检病理诊断尽量避免使用组织类型之间转化的诊断，如小细胞癌治疗后转化为非小细胞癌。此种情况不能除外小活检标本取材受限，未能全面反映原肿瘤组织学类型，有可能原肿瘤是复合性小细胞癌，化疗后其中非小细胞癌成分残留所致。

与NCCN指南比较：

均强调手术标本及活检小标本诊断术语依据2021版WHO肺癌分类标准，手术切除标本诊断报告应满足临床分期及诊治需要（AJCC分期参数包括肿瘤大小、浸润程度、手术边缘情况以及是否存在淋巴结转移）。

腺鳞癌诊断标准为具有鳞癌及腺癌形态学表现或免疫组化标记显示有两种肿瘤类型成分，每种类型至少10%以上。小标本及细胞学标本不能做出此诊断。

 三、免疫组化（染色）

Ⅰ级推荐：

• 形态学不明确的NSCLC，手术标本使用一组抗体鉴别腺癌、鳞癌，手术标本应给出明确亚型，如AIS、MIA，附壁型为主的腺癌、肉瘤样癌、腺鳞癌、大细胞癌，以及神经内分泌癌中的类癌、不典型类癌等类型，需要充分观察标本病理改变或评估肿瘤类型所占比例；

• 晚期活检病例，尽可能使用TTF-1、P40两个免疫组化指标鉴别腺癌或鳞癌

Ⅱ级推荐：

• 小细胞癌标志物：CD56、Syno、CgA、INSM1、TTF-1、CK、Ki-67

• 腺癌、鳞癌鉴别标志物：TTF-1、NapsinA、P40、CK5/6

与NCCN指南比较：

NCCN指南与CSCO指南同时强调：

对于晚期NSCLC患者小标本，尽可能少地使用免疫组化指标（TTF-1与P40两个指标同时被NCCN及CSCO指南推荐）以节省标本用于后续分子检测。

神经内分泌肿瘤标志物包括CD56、Syn、CgA，在具有神经内分泌形态学特征基础上至少有一种神经内分泌标志物明确阳性，神经内分泌标记阳性的细胞数应大于10%肿瘤细胞量才可诊断神经内分泌肿瘤。

而CSCO指南对此有更多的阐述，在少量SCLC中可以不表达神经内分泌标志物，结合形态及TTF-1弥漫阳性与CK核旁点状阳性颗粒特点也有助于SCLC的诊断。

此外，NCCN指南强调了某些免疫组化标记物的使用，以更准确地鉴别腺癌、鳞状细胞癌等病理类型。

TTF-1和Napsin A：

TTF-1（甲状腺转录因子-1）和Napsin A仍然是肺腺癌最常用的免疫标志物之一。TTF-1在75%-85%的肺腺癌中表达，而Napsin A在70%-90%的肺腺癌中表达。这两个标记物的组合在肺腺癌的诊断中具有较高的敏感度和特异度。

CK7：

CK7（细胞角蛋白7）几乎在100%的肺腺癌中表达，因此成为肺腺癌诊断和鉴别诊断最常用的抗体之一。然而，其特异性较低，因为30%-60%的肺鳞癌也表达CK7。

 四、分子分型

可手术Ⅰ-Ⅲ期NSCLC

Ⅰ级推荐：

• 术后Ⅱ/Ⅲ期非鳞癌进行EGFR突变检测，指导辅助靶向治疗；

• 新增：术后Ⅱ/Ⅲ期NSCLC进行PD-L1表达检测，指导辅助免疫治疗

Ⅱ级推荐：

新增：术后Ⅱ/Ⅲ期NSCLC进行ALK融合检测，指导辅助靶向治疗

不可手术Ⅲ期及Ⅳ期NSCLC

Ⅰ级推荐：

• 病理学诊断后尽可能保留组织标本进行分子检测，根据分子分型指导治疗（1类）

• 对于非鳞癌组织标本进行：EGFR、BRAF V600突变，ALK、ROS1、RET、NTRK融合及MET14外显子跳跃突变检测（3类）

• 肿瘤标本无法获取或量少无法检测时，可采用外周血循环肿瘤DNA（ctDNA）行EGFR突变检测

• 第一、二代EGFR-TKI耐药患者，再次活检行EGFR T790M检测，不能获取肿瘤标本时，可行ctDNA检测

• 组织标本采用免疫组化法检测PD-L1表达

Ⅱ级推荐：

• KRAS突变、HER-2扩增/突变及MET扩增等基因变异可通过单基因检测技术或二代测序技术（NGS）等在肿瘤组织中进行，若组织标本不可及，可考虑利用ctDNA进行检测（2B类）；

• 新增：肿瘤组织进行免疫组化MET蛋白过表达检测；

• 不吸烟、经小标本活检诊断鳞癌或混合腺癌成分的患者建议行上述基因突变检测（2A类）

Ⅲ级推荐：

采用NGS技术检测肿瘤突变负荷（TMB）（2B类）

新增内容要点：

（1）免疫检查点抑制剂（PD-1单抗或PD-L1单抗）是肺癌治疗的重要手段。多项研究结果显示，PD-L1表达与免疫检查点抑制剂疗效呈正相关。IMpower010研究结果显示，对于Ⅱ~ⅢA期适宜手术患者，根治性手术及含铂双药化疗后，阿替利珠单抗对比最佳支持治疗显著延长了PD-L1 TC≥1%患者的无病生存期（未达到vs.35.3个月，HR=0.66，P=0.004），基于此，NMPA已批准阿替利珠单抗用于Ⅱ~ⅢA期PD-L1 TC≥1%且接受根治性手术及含铂双药化疗后的辅助治疗，且在第一次OS分析中阿替利珠单抗对比最佳支持治疗在PD-L1 TC≥1%Ⅱ~ⅢA期患者中观察到了OS的获益趋势（HR=0.71，95% CI 0.49~1.03），因此CSCO指南新增“术后Ⅱ/Ⅲ期NSCLC进行 PD-L1表达检测，指导辅助免疫治疗”并作为I级推荐。

（2）ALINA研究是首个在ALK融合早中期NSCLC患者评估ALK-TKI作为术后辅助治疗效果的多中心、Ⅲ期临床研究，共纳入257例ⅠB～ⅢA期（基于第7版TNM分期）NSCLC患者，与含铂化疗相比，阿来替尼显著延长患者DFS（中位DFS：未达到vs.44.4个月，HR=0.24，P<0.0001），其辅助治疗可降低76%的复发或死亡风险。因此CSCO指南新增“术后Ⅱ/Ⅲ期NSCLC进行ALK融合检测，指导辅助靶向治疗”并作为Ⅱ级推荐。

与NCCN指南比较：

NCCN指南强调了分子检测在NSCLC诊断中的重要性，建议对所有晚期或转移性非鳞状NSCLC（即腺癌、大细胞癌）和未另作规定的NSCLC患者进行EGFR、ALK、KRAS、ROS1、BRAF、NTRK1/2/3、METex14跳跃、RET和ERBB2（HER2）变异的分子检测。（CSCO指南中KRAS突变、HER-2扩增/突变及MET扩增等基因变异仅为Ⅱ级推荐）

NCCN指南中对于晚期或转移性NSCLC患者，在一线治疗前进行PD-L1表达检测也是第1类建议（不论组织学类型如何）。

 附录：2021版肺部肿瘤WHO分类

参考文献及书籍：

1.中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌诊疗指南 2024[M]. 北京 :人民卫生出版社, 2024.

 2.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®), Non-Small Cell Lung Cancer, Version 6.2024, June 14, 2024.