Mol Cancer：江苏大学张徐等团队合作发现N2 TANs外泌体在体外和体内促进胃癌转移

肿瘤细胞重塑肿瘤微环境(TME)细胞的表型和功能，以促进肿瘤的进展。既往研究表明，TME中的中性粒细胞被肿瘤衍生因子极化为N2肿瘤相关中性粒细胞(TANs)，从而促进肿瘤生长转移、血管生成、治疗抵抗和免疫抑制。外泌体在人类健康和包括癌症在内的疾病中起着重要的细胞间信使作用。迄今为止，N2 TANs外泌体在胃癌中的生物学作用尚未得到很好的表征。

2024年9月13日，江苏大学张徐，南通大学顾建美，江苏大学李翀共同通讯在Molecular Cancer 在线发表题为“Exosomal miR-4745-5p/3911 from N2-polarized tumor-associated neutrophils promotes gastric cancer metastasis by regulating SLIT2”的研究论文，该研究首次阐明了N2 TANs外泌体在体外和体内促进胃癌转移。研究结果表明，N2 TANs通过外泌体miR-4745-5p/3911调控胃癌细胞中的SLIT2促进癌症转移，这为TME细胞来源的外泌体在胃癌转移中的作用提供了新的认识，并为胃癌诊断提供了潜在的生物标志物。

研究发现N2 TANs的外泌体将miR-4745-5p/3911转移到胃癌细胞，下调SLIT2基因的表达。腺病毒介导的SLIT2过表达逆转了N2 TANs衍生外泌体对胃癌转移的促进作用。我们进一步发现，胃癌细胞通过外泌体HMGB1(高迁移率组蛋白B1)/NF-κB通路诱导中性粒细胞糖代谢重编程，介导中性粒细胞N2极化和miR-4745-5p/3911上调。进一步采用ddPCR检测了人血清样本中N2 TANs外泌体中miR-4745-5p/3911的表达，发现胃癌患者的miR-4745-5p/3911水平高于健康对照组和良性胃病患者。

胃癌(GC)是全球癌症相关死亡的主要原因之一。肿瘤微环境(TME)在胃癌的发病机制中起着重要作用。TME是一个复杂的、动态的生态系统，由肿瘤细胞和不同的非肿瘤细胞(如基质细胞、免疫细胞和内皮细胞)组成。进一步了解TME内的细胞相互作用将有助于发现新的生物标志物和治疗靶点。肿瘤相关中性粒细胞(TANs)在肿瘤中具有双重作用，N1/N2悖论被提出，其中N1 TANs具有抗肿瘤活性，而N2 TANs具有促肿瘤活性。之前的研究已经发现N2 TANs在癌症进展中的多种作用，以及肿瘤浸润中性粒细胞与癌症患者预后不良之间的密切关系。

外泌体是肿瘤细胞和TME细胞之间的重要信使。早期研究表明，肿瘤细胞来源外泌体调节TME细胞的表型和功能，从而促进肿瘤的生长、转移和治疗抵抗。最近的研究表明，TME细胞来源的外泌体还含有多种生物活性分子，参与肿瘤恶性调节。例如，来自M2肿瘤相关巨噬细胞(TAM)和癌症相关成纤维细胞(CAFs)的外泌体已被报道在肿瘤的发生和进展中发挥多种作用。然而，TAN衍生的外泌体在癌症中的生物学作用尚未得到很好的表征。

外泌体介导的N2 TANs与胃癌细胞间的串扰在胃癌转移中的作用模型（图源自Molecular Cancer ）

越来越多的研究表明，中性粒细胞来源的外泌体在炎症性疾病的发病机制中起着关键作用。在人类慢性阻塞性肺疾病(COPD)中，活化的中性粒细胞释放含有表面结合和αl-抗胰蛋白酶(α1AT)抗性中性粒细胞弹性酶(NE)的致病性外泌体。这些外泌体通过整合素Mac-1和NE结合并降解细胞外基质(ECM)，绕过肺抗蛋白酶屏障诱导ECM破坏。此外，中性粒细胞衍生的外泌体可以在COPD患者的临床标本中检测到，并且能够以NE依赖的方式将COPD样表型从人类转移到小鼠。利用高脂肪饮食诱导的动脉粥样硬化小鼠模型证明，中性粒细胞微泡在动脉易发区域积聚，促进血管炎症。中性粒细胞微泡传递miR-155激活NF-κB，促进血流受到干扰的内皮细胞的炎症基因表达，导致单核细胞向血管壁募集增加，并增强动脉粥样硬化斑块的形成。在脂多糖(LPS)挑战的脓毒症小鼠模型中，循环中性粒细胞沿着血管内皮迁移并释放含线粒体的外泌体，这些外泌体运输大量的SOD2(超氧化物歧化酶2)清除血管内ROS并维持内皮稳态，减轻弥散性血管内凝血(DIC)的发生。这些发现强烈暗示，中性粒细胞外泌体提供生物活性货物，在疾病进展中发挥多方面的作用，这可能在以前被忽视，因为中性粒细胞寿命短。

最近，中性粒细胞衍生的外泌体被报道通过传递mRNA、miRNA和piRNA参与肿瘤的发生和进展。例如，中性粒细胞来源的外泌体将SPI1mRNA传递到结直肠癌细胞，以驱动糖酵解和肿瘤进展。研究证实N2中性粒细胞分泌外泌体miR-4466促进肺癌细胞的干性和糖酵解，从而促进脑转移。此外，衰老的中性粒细胞通过外泌体piRNA-17560促进乳腺癌的化疗耐药。这些发现确立了中性粒细胞来源的外泌体在癌症中的关键作用。之前，研究证明了胃癌细胞来源的外泌体诱导中性粒细胞N2极化，这反过来促进了胃癌细胞的转移能力。在此，研究假设N2极化的中性粒细胞分泌外泌体将miRNA传递到胃癌细胞中，在TME中形成正细胞串扰，驱动胃癌转移。

参考消息：

https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-024-02116-6