儿童霍奇金淋巴瘤治疗方案对晚期心脏毒性的影响

研究背景

霍奇金淋巴瘤（HL）治疗引起的延迟发病风险升高已被充分证明，并促使HL临床试验努力减少对治疗中主要成分的暴露，特别是放射治疗（RT）。儿童HL幸存者的心脏发病率是治疗中更严重的不良后果之一；然而，尚不确定HL方案的变化在多大程度上可能降低晚期心脏病发病率的风险。对于两种最具心脏毒性的药物：RT和阿霉素，有足够的长期随访经验。有可靠的晚期心脏风险模型可用于描述这些药物在癌症儿童幸存者中的剂量-风险相关性。

本研究定制了这些模型，将其应用于在最近的儿童肿瘤组（COG）试验中接受治疗的HL患者，目的是（1）确定随着试验的发展，晚期心脏风险是否会降低；（2）确定可能产生最大益处的进一步干预措施。

研究方法

在这项队列研究中，使用儿童癌症幸存者研究中的幸存者拟合Fine和Gray模型，这些幸存者在1970年1月1日至1999年12月31日期间被诊断为HL，并随访了23.5年（范围为5.0-46.3）。将这些模型应用于研究人群的暴露，以估计心脏病30年的累计发病率。研究人群包括2002年9月至2022年10月在儿童肿瘤组连续4项临床试验中接受治疗的中危或高危HL患者：AHOD0031、AHOD0831、AHOD1331和S1826。数据分析于2020年4月至2023年2月进行。

试验AHOD0031（2002年至2009年累计）将诊断为经典HL（年龄<22岁）伴IB、IAE、IIB、IIAE、IIIA、IVA期伴或不伴大块疾病，或IA或IIA伴大块疾病的患者随机分组。8所有患者接受4个周期的阿霉素、博来霉素、长春新碱、依托泊苷、泼尼松和环磷酰胺（ABVE-PC）治疗，累积阿霉素剂量为200 mg/m2。那些对ABVE-PC前2个周期有缓慢早期反应的患者被随机分为接受地塞米松、依托泊苷、阿糖胞苷和顺铂2个周期的治疗与不接受治疗。关于RT，患者被随机分为反应适应（实验）和风险适应（标准）治疗。在实验治疗组中，早期反应缓慢的患者接受了21Gy的介入场放射治疗（IFRT），而早期反应迅速和完全反应的患者没有接受IFRT。在标准治疗组中，所有患者均接受21Gy的IFRT治疗，而不考虑早期反应。

试验AHOD0831（2009-2012年累计）包括被诊断为（年龄<22岁）IIIB期或IVB期经典HL9并接受ABVE-PC治疗的患者，其累积阿霉素剂量为200 mg/m2。早期反应缓慢的患者在早期反应缓慢、诊断时大量或两者兼有的部位额外接受2个周期的异环磷酰胺长春瑞滨和IFRT至21 Gy。

试验AHOD1331（2015-2019年累计）将诊断为（年龄<22岁）IIB期伴大块、IIIB、IVA或IVB经典HL的患者随机分为维布妥昔单抗+AVE PC组与ABVE-PC.10组。累积阿霉素剂量为250 mg/m2，对早期反应缓慢、诊断时纵隔大块或两者兼有的部位给予21至30 Gy的相关部位RT。

试验S1826（2019-2022年累计）将诊断为（年龄≥12岁）III期和IV期经典HL的患者随机分配给阿霉素、长春碱和达卡巴嗪（AVD）+尼沃单抗与维布妥昔单抗+AVD，累积阿霉素剂量为300 mg/m2。如果患者符合以下所有标准，则接受30至36Gy的残余疾病RT：（1）多维尔评分为4或5，（2）残余淋巴结质量轴向直径为2.5cm或更大，以及（3）与预处理成像相比，最大横向直径减少30%或更大。

所有患者均接受了包括阿霉素在内的化疗，部分患者接受了纵隔RT、右唑烷或纵隔RT和右唑烷。

研究结果

该研究队列包括2563名患者，诊断时的中位年龄为15岁（1-22岁）。超过一半的患者是男性（1357例[52.9%]）。所有2563例患者都接受了阿霉素治疗，1362例患者（53.1%）接受了纵隔RT治疗，307例患者（12.0%）接受了地塞米松治疗。在接受RT的患者中，放射治疗的使用和中位平均心脏剂量减少，而阿霉素的计划累积剂量和地塞米松心脏保护的使用增加。对于15岁时接受治疗的患者，AHOD0031标准治疗组（2002-2009年入选）估计的30年内严重或致命心脏病累计发病率为9.6%（95%CI，4.2%-16.4%），AHOD0831试验（2009-2012年入选）为8.6%（95%CI，3.8%-14.9%），S1826试验（2019-2022年入选）的预期发生率为6.2%（95%CI，2.7%-10.9%），而未经治疗的人群的预期发病率为5.0%（95%CI，2.1%-9.3%）。尽管晚期心脏病发病率估计有所下降，但根据当前指南，建议幸存者进行超声心动图筛查的频率将增加。

图1. 4项儿童肿瘤组霍奇金淋巴瘤试验中3至5级心脏病的估计累积发病率

图2说明了随着方案从AHOD0031试验发展到S1826试验，不同治疗变化对晚期心脏毒性反应总体风险的逐步贡献。从AHOD0031标准治疗组（200 mg/m2阿霉素；85%接受纵隔RT，平均[SD]平均心脏剂量为13.2[5.7]Gy）开始，3至5级心脏病的30年累积发病率估计为9.6%（95%CI，4.2%-16.4%）。如果阿霉素剂量和右唑烷使用保持不变，在S1826试验中，接受纵隔RT的患者比例降低（至0.4%），将使3至5级心脏病的30年发病率降低至6.6%（95%CI，2.9%-11.7%）。然而，根据该RT使用率，阿霉素累积剂量从200 mg/m2增加至300 mg/m2，估计将使30年发病发病率提高至7.6%（95%CI%，3.3%-13.4%）。最后，考虑到这两种治疗暴露的变化，在S1826试验中，80%的患者增加使用地塞米松心脏保护，预计30年内任何心脏毒性作用的发生率将降至6.2%（95%CI，2.7%-10.9%）。

图2.AHOD0031试验中个体治疗成分变化与心脏病累计发病率的关系

研究结论

在这项连续HL试验的队列研究中，估计接受纵隔RT的儿童比例的减少和右唑烷使用的增加可以抵消阿霉素剂量的增加，并使晚期心脏病的发病率净减少。

参考文献

[1] Lo AC, Liu A, Liu Q, Yasui Y, Castellino SM, Kelly KM, Hererra AF, Friedberg JW, Friedman DL, Schwartz CL, Pei Q, Kessel S, Bergeron-Gravel S, Dama H, Roberts K, Constine LS, Hodgson DC. Late Cardiac Toxic Effects Associated With Treatment Protocols for Hodgkin Lymphoma in Children. JAMA Netw Open. 2024 Jan 2;7(1):e2351062. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2023.51062. PMID: 38241048; PMCID: PMC10799264.