Molecular Systems Biology：AI助力抗击细胞因子风暴，可有效对抗新冠“夺命帮凶”

摘要

大约15%-20%的新冠感染者会出现急性感染症状，进而发展为过度炎症，这种炎症由体内的细胞因子风暴所引起。著名癌症中心Fred Hutchinson的研究人员发现，使用AI技术识别的化合物可有效清除小鼠细胞内的炎症反应，其在新冠感染患者或前列腺癌患者中皆有应用前景。

据Fred Hutchinson癌症研究中心报道，该中心的研究人员已经使用机器学习、深度神经网络和其他人工智能工具来筛选、识别和验证少数已被FDA批准的药品中的化合物，惊喜地发现这些化合物可应对新冠急性感染患者和前列腺癌患者体内发生的细胞因子风暴。

细胞因子风暴，也称为高细胞因子血症或免疫系统反应失控，是在人类和其他动物体内发生的生理学反应，其中由先天免疫系统引起的不受控制和过度释放促炎细胞因子是主因。通常，细胞因子是机体对感染的免疫反应的一部分，但是它们的突然释放会导致多系统器官衰竭甚至死亡^[1]。细胞因子风暴是许多在ICU中挣扎求生的COVID-19患者的主要敌人，也是新冠疫情中引发患者死亡的一个重要因素。

上述相关研究以题为“Machine learning identifies molecular regulators and therapeutics for targeting SARS-CoV2-induced cytokine release”的论文发表在Molecular Systems Biology上（图1）。

图1 研究成果（图源^[2]）

通讯作者Gujral表示，在新冠病毒肆虐的背景下，识别和验证FDA批准的或临床级的化合物，可有效抑制炎性细胞因子的产生（图2）。例如，研究组发现，一种名叫波纳替尼的多酶抑制剂是一种有效的细胞因子抑制剂，已被FDA批准用于某些白血病患者，可以应对SARS-CoV-2及其新兴变体中的炎症反应。

图2 系统生物学家Taran Gujral博士（图源^[2]）

此外，Gujral与Pete Nelson博士团队合作的一项癌症研究以题为“Computational modeling identifies multitargeted kinase inhibitors as effective therapies for metastatic， castration-resistant prostate cancer”的论文发表在《美国国家科学院院刊》上，该研究表明这种基于人工智能发现的药物在一种转移性去势抵抗性前列腺癌中同样有效（图3）^[3]。

图3 相关研究成果（图源^[4]）

为了弄清具体路径，该团队决定专注于激酶——一种协调细胞内分子通路的酶，它可以对细胞因子从释放到细胞生长的整个过程进行调节。利用细胞因子调节激酶的作用，Gujral实验室的Vijay开发了算法来模拟细胞如何对428种单独的激酶抑制剂作出反应。

Gujral开发的“多药理学”AI方法将数学与激酶抑制剂相结合。每种抑制剂作用于一组不同的激酶，然后研究人员使用复杂的计算方法去探究答案。通过此种方法，研究人员能够缩小对刺突蛋白介导的细胞因子释放贡献最大的激酶范围，发现了一些和细胞因子风暴途径相关且对研究有帮助的其他激酶。

Gujral表示，此种新型的药理学方法具有广阔的应用潜力，因为它可以以相对客观的方式识别所有可能对细胞因子释放产生重要影响的下游激酶。此次研究的“细胞因子风暴”现象并非特定于COVID-19感染中，而是可以更深入研究免疫细胞应如何应对病毒攻击、细菌或癌症的威胁，具有很高的研究价值。

参考资料：

[1]https：//www.news-medical.net/health/What-is-Cytokine-Storm.aspx

[2]Chan M， Vijay S， McNevin J， et al. Machine learning identifies molecular regulators and therapeutics for targeting SARS-CoV2-induced cytokine release. Mol Syst Biol. 2021 Sep；17(9)：e10426. doi： 10.15252/msb.202110426. PMID： 34486798； PMCID： PMC8420181.

[3]https：//www.fredhutch.org/en/news/center-news/2021/09/hutch-scientists-using-ai-identify-potential-covid-cancer-therapies.html

[4]Bello T， Paindelli C， Diaz-Gomez LA， et al. Computational modeling identifies multitargeted kinase inhibitors as effective therapies for metastatic， castration-resistant prostate cancer. Proc Natl Acad Sci U S A. 2021 Oct 5；118(40)：e2103623118. doi： 10.1073/pnas.2103623118. Epub 2021 Sep 30. PMID： 34593636； PMCID： PMC8501846.