一文掌握骨质疏松治疗3大类药物用法用量及不良反应
2018-07-08 徐晓琳 解放军空军总医院药学部 医学界临床药学频道
骨质疏松治疗药分为三个类别：骨吸收抑制剂、骨形成促进剂、骨代谢调节剂。根据目前使用的药物特征，参考国内外的证据对各类药物的对骨密度、椎体骨折、非椎体骨折、大腿骨近端骨折的有效性给出推荐等级，供大家参考。
骨质疏松治疗药分为三个类别：骨吸收抑制剂、骨形成促进剂、骨代谢调节剂。根据目前使用的药物特征，参考国内外的证据对各类药物的对骨密度、椎体骨折、非椎体骨折、大腿骨近端骨折的有效性给出推荐等级，供大家参考。
骨吸收抑制剂
1、双磷酸盐类
Key Point：双磷酸盐是骨质疏松症治疗药物的首选。
药效•作用机制：根据侧链结构的不同分为第一代~到第三代；根据侧链有无氮原子，骨吸收抑制活性和药理作用的机制不同；只有依替膦酸二钠没有确切的非椎体骨折的抑制效果。
用法•用量：有周期性间断给药、连日给药、1周1次给药甚至1月1次的给药剂型。
尤其是每周1次和每月1次制剂的使用，减轻了要求必须空腹给药的繁杂提高患者的用药依从性（具体见下表）。
依替膦酸二钠发挥骨形成和骨抑制作用的用量差别不大，为了防止骨石灰化，采用周期性间歇性的给药方式。其他的药物（阿仑膦酸钠，利塞膦酸钠，米诺膦酸水合物），发挥骨形成抑制和骨吸收抑制作用的用量差别很大，患者可以根据生活方式进行调整和选择剂型。
不良反应：非典型性骨折的前驱症状，通常是大腿及腹股沟处等骨折部位的疼痛；对于口服双磷酸盐的药物三年以上或者有颌骨坏死风险的患者，建议进行侵袭性齿科治疗钱最好停药3个月；再次恢复用药的时机，建议待到确定创部愈合之后。
（双磷酸盐的基本结构）
2、雌激素类
Key Point：使用患者对药物适当的选择和使用，可以减少不良事件的发生，发挥药物的最大治疗效果。
雌激素药物治疗骨质疏松的特点，经皮与经口的特征，见下表。
作用机制：雌激素药物可以抑制副甲状腺激素的骨吸收作用。同时可以促进肠管中的钙吸收，肾脏的对钙的重吸收，促进活性型维生素D3生成。
不良反应：如果有手术计划等考虑长时间卧床不动状态，建议停药一段时间，但停药时间尚无定论。
3、选择性雌激素受体调节剂（SERM）
Key Point：由于服药安全、便利，目前推荐SERM作为骨折风险较低的闭经后女性早期的第一选择。
选择性雌激素受体调节剂（selective estrogen receptor modulator:SERM）对骨和脂质代谢表现出雌激素样作用，对乳腺和子宫表现出抗雌激素样作用，回避了女性激素类药物最重要的问题点，又可以发挥骨吸收抑制作用。SERM药物骨折预防效果见下表。
有效性•安全性：
①非椎体骨折的预防效果，盐酸雷洛昔芬相较醋酸巴多昔芬有一定优势。
②盐酸雷洛昔芬和醋酸巴多昔芬均会增加深部静脉血栓的发生风险，两药的发生率相当。
③盐酸雷洛昔芬和醋酸巴多昔芬都会造成低雌激素症状如血管扩张（潮热）和小腿痛性痉挛的发生轻度增加，发生率方面差别不大。
不良反应：预期长期不动状态（手术、长途汽车，海外旅行长时间飞行）建议停药一段时间。
4、降钙素类
Key Point：①用于骨质疏松引起的伴有骨质溶解和(或)骨质减少的骨痛的症例。②疼痛改善效果出现大概需要2~6周。
降钙素类，我们期待其缓和疼痛及提高生活质量，是骨质疏松性骨折后和椎体伴随的骨骼变形症状的患者的第一选择。降钙素类的作用机制为通过调节中枢神经递5-羟色胺的水平发挥镇痛作用，同时可以通过直接与破骨细胞的受体结合，从而发挥抑制骨吸收的作用。不良反应偶见过敏症状，红斑、丘疹等，严重的休克也有报道。
5、异黄酮类
Key Point：女性雌激素样作用，发挥骨吸收性作用和骨形成促进作用；消化性溃疡和有该既往病史的患者要慎重用药。
从2001年以后再无关于该药的有效性实验的报告，而关于其骨折抑制效果的疑问的证据不断涌现。目前使用依普黄酮治疗骨质疏松的频度以其他治疗药物要低。
不良反应：发生频率较高的有过敏、消化道症状、神经系统症状等。尤其是有消化性溃疡既往史的患者，可能诱发溃疡或者症状加重，需要特别注意。男性乳房发育的案例也偶有报道。
骨形成促进剂
1、甲状旁腺激素药（PTH）
Key Point：甲状旁腺激素主要针对高度骨折风险的骨质疏松患者；目前作为骨质酥松治疗药物的次选。
作用机制：持续的PTH过剩状态使骨代谢亢进引起骨量减少。另一方面，一日一次或者一周一次间歇性皮下注射，诱导骨细胞分化和抑制细胞凋亡，促进骨形成骨量增加，但是这个作用机制尚不明确。
用法•用量
联用疗法：特立帕肽与阿仑膦酸钠合用会弱该药骨形成促进作用的效果。目前尚无明确证据证明该类药物与骨吸收抑制剂的合用的优势，暂不推荐与骨吸收抑制药合用。
不良反应：对PTH药物引起的恶心呕吐，给予止吐药支持治疗；不应给与肿瘤患者使用PTH药物。
2、蛋白同化激素
该类药物用于治疗骨质疏松的临床研究证据少之又少，使用频率也比较低。不良反应方面肝功能损害发生频率约为50%，停药后会有改善。偶有多毛、变声等男性化症状发生，停药后减轻。
3、维生素K2
Key Point：针对维生素K2缺乏的患者；通过测定血中羧化不全骨钙素浓度判断患者是否存在维生素K2不足。
体内动态•药物相互作用：该药的依赖胆汁吸收，要饭后服用；华法林通过拮抗维生素K，抑制凝血因子发挥抗凝效果，故正在使用华法林的患者不得使用本药。
骨代谢调节药
1、钙剂
Key Point：给药时要注意不同制剂的钙含量不同；建议选择吸收较好的有机盐钙剂。
不良反应：发生便秘作为药物减量的征兆；钙的摄入量与心血管疾病发生风险上升相关，建议每次钙的摄入量最好不要超过500mg。
2、活性维生素D3
Key Point：因阿法骨化醇、骨化三醇降低跌倒风险，特别适用于高龄患者；与其他药物相比，艾尔骨化醇对骨密度增加效果和骨折预防效果存在优势。
不良反应：严重的不良反应可能发生高钙血症引起的肾功能不全，有必要定期监测血钙值；注意观察和监护恶心、呕吐、口渴、多尿、肌无力等高钙血症的初期症状；洋地黄类药物合用，血清钙浓度上升，增强洋地黄类药物作用，易引起心律失常。
作者：徐晓琳 解放军空军总医院药学部
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