当你睡觉时，你的大脑在“排毒”

就像城市中的排污系统一样，大脑中也存在着一套用于清除有毒废物的特殊系统。在我们睡觉时，这套系统就会开始工作。

人脑的重量仅有3磅（1.36千克）左右，约为平均成人体重的2%。然而，这个器官却消耗了人体20％~25%的能量。在这过程中，大脑会产生大量可能有毒的垃圾蛋白和其他生物废物。成人的大脑每天需要清除7克垃圾蛋白，并用全新的蛋白替换。这个数字意味着大脑每个月会产生半磅（约227克）废物，一年内就能产生3磅垃圾，和大脑总质量相当。

人体一定存在某种机制可以将这些废物清除掉，否则大脑无法正常运行。很难想象大脑这样一个可以产生思维、指挥行动的精密器官会没有高效的排污系统。可是直到不久前，大脑的“下水道系统”都一直笼罩着一层神秘的面纱。

科学家一直不清楚，大脑细胞到底如何处理自身的废物，能处理到何种程度，以及这些废物是否会被转运出神经系统再进行处理。科学家也不知道，为什么大脑并没有进化出把废物传送到肝脏的系统。毕竟肝脏就像是垃圾处理和回收厂一样，专门负责清理身体内的废物。

大约5年前，我们开始尝试弄清楚大脑清除蛋白和其他废物的机制。我们还研究了这类机制与神经退行性疾病中的认知障碍之间是否存在联系。我们认为废物处理机制受影响时，会诱发这类神经疾病，因为此时大脑中的废物蛋白得不到及时清理，会在细胞周围累积。

我们之所以对这个想法产生兴趣，是因为我们已经知道大脑细胞中确实会出现有害的蛋白质团块或聚集物，而且往往和神经退行性疾病相关。而且我们还知道，这类聚集物会干扰大脑中电信号和化学信号的传导，继而给大脑带来不可弥补的损伤。事实上，科学家可以在动物身上人为制造过量蛋白聚集物，让它们产生类似阿尔茨海默病、帕金森病以及其他由衰老导致的神经退行性病理现象。

我们在研究中发现了一个全新的清除大脑蛋白和其他废物的系统，并认识到该系统在动物睡眠时最活跃。实际上，大脑需要把可能有毒性的废物清除掉，正好解释了为何动物需要睡觉，甚至把生命中1/3的时间都置于非清醒状态下。

我们希望，搞清楚这套系统失灵时会导致什么样的结果，将帮助我们研发出新一代针对神经退行性疾病的诊断技术和治疗方法。

胶质淋巴系统

在身体的大部分区域，组织产生的蛋白废物会由淋巴系统这样一个复杂的液体运输网络进行清理。载有废物的液体会经由这个网络，在细胞之间流动。这些液体将废物收集到小管道中，再汇入大管道，最终进入血管。该管道结构也为免疫系统提供了通路，因为对抗感染的白细胞所在的聚集点——淋巴结一般位于管道网络的关键节点。

不过一个世纪以来，科学家普遍认为，淋巴系统并不存在于大脑和脊髓中。主流观点一致认为，大脑内的废物清理由大脑自身负责。我们的研究认为这种观点并不准确。

大脑血管周围的空隙叫做血管周围间隙（perivascular space）。这些空隙像甜甜圈一样（doughnut-shaped，即中空的环状）包裹在血管周围。血管周围间隙的内壁由血管细胞（大部分是内皮细胞和光滑的肌肉细胞）的表面组成，但外壁则是大脑和脊髓特有的，由一种叫做星形胶质细胞的特殊细胞延展出的分支形成。

星形胶质细胞是一种特殊的支持细胞（support cell），可以为复杂的神经元网络提供各种功能，以帮助信号在大脑内传导。星形胶质细胞的延展部分——星形胶质细胞终足（end feet）会缠覆在大脑和脊髓中的动脉、毛细血管和静脉周围。然而星形胶质细胞终足和血管之间的隧道状空隙内几乎空无一物，因而形成了一条高速公路，令液体得以在大脑内快速运输。

胶质淋巴系统是一套复杂的网络，遍布于大脑内，其中的液体会带走大脑产生的无用蛋白及其他废物。若不能及时清理，这些蛋白就会逐渐积累并产生毒性。阿尔茨海默病患者脑内出现的β-淀粉样蛋白就是这样的蛋白聚积物。

科学家很早就知道血管周围间隙的存在，但直到2012年才发现其特殊的功能。30年前，当时在美国马里兰大学的帕特里夏·格雷迪（Patricia Grady）首次对血管周围间隙内的液体流进行了描述，但直到很久以后，科学家才意识到这项工作的重要意义。格雷迪在研究中记录到，当向狗或猫的脑脊液中注入大蛋白后，可以在血管周围间隙内发现这些蛋白。当时其他研究组无法重现格雷迪的发现，也丝毫没有意识到该发现的意义，因此这方面的研究就此停滞。

几年前，当我们开始研究大脑的排污系统时，我们把精力集中于前人发现的一个水通道。这个水通道由水通道蛋白-4 （aquaporin-4）构成，嵌在星形胶质细胞终足上。事实上，此处水通道的密集度甚至可以和肾脏相比，要知道肾脏的主要职责就是运输水分。

水通道的数量如此之多，而且它们的位置还恰好面向了血管壁，这让我们产生了浓厚的兴趣。经过仔细研究后，我们发现与血管周围间隙边界相邻的血管内皮细胞上并没有这些水通道，这就更有趣了。这表明血管里的液体没法直接流入大脑组织，而是必须通过血管周围间隙进入星形胶质细胞，然后才能接触大脑组织。

于是我们猜想，血管周围间隙很可能在神经系统中扮演着淋巴系统的角色。它会不会是脑脊液的通道呢？动脉搏动似乎可以驱动脑脊液在动脉周围间隙内流动。接下来脑脊液可以通过星形胶质细胞的终足进入星形胶质细胞，然后进入大脑组织，最后离开星形胶质细胞，沿着静脉周围间隙流动，清理大脑产生的废物并带离大脑。

我和实验室的其他成员——杰夫·艾利夫（Jeff Iliff）以及拉希德·迪恩（Rashid Deane）一起，开始验证这个假设。我们对脑脊液进行化学染色，然后利用可以观测到活体大脑组织深处的显微镜技术，成功地直接观察到了脑脊液在血管搏动的驱动下进入动脉周围间隙的过程。脑脊液以星形胶质细胞为入口，进入了大脑组织，这之后液体离开了星形胶质细胞，同时带走大脑中的废弃蛋白。

脑脊液通过大脑中小静脉周围间隙离开大脑。小静脉不断汇聚为大静脉，直通向颈部。废液继而进入正常的淋巴系统，从此被纳入正常的血循环。和来自其他器官的废液一起，这些液体最终会被肾脏过滤或是被肝脏处理掉。

研究刚开始时，我们根本没想到星形胶质细胞的作用竟如此重要，居然会是大脑内的淋巴系统中的关键角色。我们又在转基因鼠上进行了试验，进一步确认了我们的结论。试验中用到的小鼠的基因经过修改，其体内不会表达构成水通道所需的水通道蛋白-4。在这些小鼠体内，脑脊液进入星形胶质细胞的速率下降了60%，使得脑内液体的运输显着减慢。

至此，我们找到了大脑清除废物时“排污系统”的完整通路。我们将这个发现命名为“胶质淋巴系统”（glymphatic system）。这个名字结合了“胶质细胞”（一类脑细胞，星形胶质细胞就属于该类）和“淋巴系统”，反映了我们所发现的胶质细胞的新功能。

当意识到胶质淋巴系统的重要功能后，我们立即想到，神经退行性疾病往往会导致某些蛋白在脑内积聚，那么这些蛋白在正常大脑中是否会和一般的细胞废物一起被胶质淋巴系统清理掉呢？我们将注意力集中在了与阿尔茨海默病密切相关的β-淀粉样蛋白上。

之前有科学家认为，在正常情况下，β-淀粉样蛋白是由脑细胞自身的降解或循环过程清理掉的。在阿尔茨海默病患者脑中，β-淀粉样蛋白会在细胞间积聚成淀粉样蛋白斑块，可能导致了疾病产生。我们发现在健康大脑中，β-淀粉样蛋白会被胶质淋巴系统清理。其他神经退行性疾病相关的蛋白——如帕金森病、路易体病（Lewy body disease）和多系统萎缩症（multisystem atrophy）中出现的突触核蛋白（synuclein），也会被胶质淋巴系统清除。假如胶质淋巴系统没有正常工作的话，这些蛋白就可能会累积至不正常的水平。

阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病共有的一个症状，为我们提示了下一步研究的方向。很多阿尔茨海默病患者都有睡眠障碍，这个症状的出现要比痴呆症状早很多。睡眠对健康十分关键。随着人年纪增大，其睡眠时间往往更短更零散，睡眠质量也会下降。流行病学研究发现，和对照组相比，患有睡眠障碍的中年人25年后出现意识衰退症状的几率更高。

即使是正常人，在被强制要求不能睡眠后也会出现类似于神经和精神疾病的典型症状——注意力下降、记忆力减弱、疲劳、易怒、情绪波动大。极度缺乏睡眠可能使人精神恍惚、产生幻觉，还可能会导致癫痫性发作甚至死亡。确实有试验观察到，动物被禁止睡眠长达数天就可能死亡。而人类并不比动物强到哪去。一些家族遗传的严重失眠症会导致病人的睡眠逐渐减少，一步步迈向死亡，从被诊断出来到最后死亡的整个过程通常不到18个月。

结合这些事实，我们猜测伴随痴呆症出现的睡眠障碍可能不仅仅是疾病的副作用，反倒很可能是导致疾病的原因之一。假如胶质淋巴系统在动物睡眠时清理废物的效率高于在动物清醒时，那么神经退行性疾病患者的睡眠障碍可能会进一步使病情恶化。因为我们之前的试验都是在麻醉的小鼠上做的，我们猜测之前观察到的脑脊液快速流动的现象可能在清醒动物身上不会出现。大脑在正常运作时有其他需求，这可能会限制胶质淋巴系统的工作效率。

为了测试这个想法，内德高实验室的谢璐璐（Lulu Xie）和康泓轶（Hongyi Kang）训练小鼠学会保持不动，同时用显微镜对其脑部进行观测。我们用一项叫做双光子成像（two-photon microscopy）的新技术，拍摄到了染色后的脑脊液图像。然后，我们比较了清醒和睡眠状态下，小鼠脑脊液在胶质淋巴系统内的运动过程。

因为成像时无创无痛，小鼠通常会保持安静，有时候小鼠甚至会在试验时睡着。因此我们可以通过成像，比较同一只小鼠在睡眠和清醒时某个脑区的脑脊液流向。

结果我们发现，胶质淋巴系统内的脑脊液在小鼠清醒时明显较少。当睡眠或是麻醉开始后不久，脑脊液的流动就显着增加。在与美国纽约大学的查尔斯·尼科尔森（Charles Nicholson）合作的一项研究中，我们发现脑细胞之间的间隙在小鼠睡眠时增大了60%以上，这正是脑脊液去向静脉周围间隙时的必经之路。我们现在认为，在小鼠睡眠时，脑细胞之间的空隙会扩大，从而增加了胶质淋巴系统中液体的流量，有助于脑脊液更高效地清除大脑内的废物。

我们的研究同时揭示了脑脊液的流速是如何被控制的。一种叫做降肾上腺素（norepinephrine）的神经递质可以调节脑细胞间隙大小，从而控制胶质淋巴系统的流量。降肾上腺素的水平在小鼠清醒时增高，睡眠时降低。我们在试验中观察到，降肾上腺素水平会在动物睡眠时瞬间降低，这可能是胶质淋巴系统流量增加的原因。

移除大脑内的废物

在证明了睡眠期间脑细胞间隙大小的扩张收缩，对脑功能和排污效率都很重要后，我们推测，缺少睡眠可能会诱发阿尔茨海默病等神经退行性疾病。小鼠试验显示，胶质淋巴系统确实在动物睡眠期间移除了大量β-淀粉样蛋白——清理速度是动物清醒时的两倍。而另一方面，缺少水通道蛋白-4的转基因鼠的胶质淋巴系统会受到显着影响，和普通小鼠相比，它们清理废物的速度下降了40%。

胶质淋巴系统可以高效地清理掉β-淀粉样蛋白，这个发现对传统观点产生了冲击。科学家之前普遍认为，细胞产生的废物是在细胞内部由自身分解掉的（通过泛素化和自噬进行降解），但我们的发现表明，大脑会将很大一部分废物冲刷出脑系统，然后再进行降解。这些试验似乎确认了大脑的排污系统会在动物睡眠时，通过胶质淋巴系统把包括β-淀粉样蛋白在内的废物蛋白转运出去。

美国华盛顿大学圣路易斯分校的戴维·M·霍尔茨曼（David M. Holtzman）团队的工作也支持了这个观点。他们发现，动物清醒时脑细胞间隙内的β-淀粉样蛋白的浓度要比睡眠时更高。而且当转基因鼠（可以比正常小鼠累积更多淀粉样蛋白斑块）的睡眠减少后，它们脑内的淀粉样蛋白斑块会更快地形成。

目前为止，相关的研究都还停留在实验室内。制药公司还没开始考虑用胶质淋巴液冲刷大脑，从而用物理方法移除淀粉样蛋白和其他有毒蛋白，来治疗痴呆病症。但或许他们应该往这个方向努力。单在美国，阿尔茨海默病的治疗就要花费近2 260亿美元，因此人们迫切需要新的治疗手段。虽然很多阿尔茨海默病的临床试验正在进行，但目前还没有什么药物有显着疗效，所以对胶质淋巴系统开展研究或许是一个值得探索的方向。

我们可以找到某种调节胶质淋巴系统的药物，增加病人睡眠时的脑脊液流速，对大脑进行有效地“清洗”。治疗常压脑积水（normal-pressure hydrocephalus）的一种疗法或许可以给我们提供这方面的思路。

常压脑积水是一种众所周知的神经疾病，常见于老年人群体，是由于过量脑脊液累积在大脑中的空穴——脑室中导致的痴呆病症。使用一种叫做腰椎穿刺的手段，可以将脑脊液抽出，从而显着提高病人的认知能力。人们一直不太清楚这种疗法的原理。我们的研究似乎说明，通过恢复脑脊液在胶质淋巴系统中的流动，可以使病人的认知能力得以恢复。

尽管新药一时半会还不能面世，但是关于胶质淋巴系统的知识，给科学家提供了检测阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病的全新思路。

美国石溪大学医学院的海伦妮·本维尼斯特（Helene Benveniste）在最近的研究中发现，可以用磁共振成像技术对胶质淋巴系统的活动进行成像和测量。这意味着可以用胶质淋巴系统的测试结果预测疾病程度，如阿尔茨海默病、相关的痴呆症以及常压脑积水。甚至还可以用来预测大脑受伤的病人的恢复能力。目前关于胶质淋巴系统的研究，大部分关注的都是它移除大脑内废物的能力，但其实对该系统的进一步研究还可能揭示大脑工作的基本原理，这仍是一块处女地。

有趣的是，胶质淋巴系统内的液体的作用，或许并不仅仅是移除废物，这些液体还可能为大脑组织运输营养或是其他东西。最新研究表明，胶质淋巴通道可以给神经元输送葡萄糖，以提供能量。现在，科学家正在进一步探索，白质（神经元轴突外部的鞘，就像电缆外层的绝缘层一样）是否也依赖着胶质淋巴系统，靠其运输来的营养和其他物质维持细胞结构的完整性。这些研究很可能会揭示胶质淋巴系统在大脑的日常运转中还有哪些意想不到的功能。 

原始出处：

Peng W, Achariyar TM, Li B, Liao Y, Mestre H, Hitomi E, Regan S, Kasper T, Peng S, Ding F, Benveniste H, Nedergaard M, Deane R. Suppression of glymphatic fluid transport in a mouse model of Alzheimer's disease. Neurobiol Dis. 2016 Sep;93:215-25

Xie L, Kang H, Xu Q, Chen MJ, Liao Y, Thiyagarajan M, O'Donnell J, Christensen DJ, Nicholson C, Iliff JJ, Takano T, Deane R, Nedergaard M. Sleep drives metabolite clearance from the adult brain. Science. 2013 Oct 18;342(6156):373-7

Lee H, Xie L, Yu M, Kang H, Feng T, Deane R, Logan J, Nedergaard M, Benveniste H. The Effect of Body Posture on Brain Glymphatic Transport.J Neurosci. 2015 Aug 5;35(31):11034-44. 

Zhao L, Gottesdiener AJ, Parmar M, Li M, Kaminsky SM, Chiuchiolo MJ, Sondhi D, Sullivan PM, Holtzman DM, Crystal RG, Paul SM. Intracerebral adeno-associated virus gene delivery of apolipoprotein E2 markedly reduces brain amyloid pathology in Alzheimer's disease mouse models. Neurobiol Aging. 2016 Aug;44:159-72

Gordon BA, Friedrichsen K, Brier M, Blazey T, Su Y, Christensen J, Aldea P, McConathy J, Holtzman DM, Cairns NJ, Morris JC, Fagan AM, Ances BM, Benzinger TL. The relationship between cerebrospinal fluid markers of Alzheimer pathology and positron emission tomography tau imaging. Brain. 2016 Jun 10. pii: aww139.

Ju YS, Finn MB, Sutphen CL, Herries EM, Jerome GM, Ladenson JH, Crimmins DL, Fagan AM, Holtzman DM. Obstructive sleep apnea decreases central nervous system-derived proteins in the cerebrospinal fluid. Ann Neurol. 2016 Apr 30. doi: 10.1002/ana.24672

Peng W, Achariyar TM, Li B, Liao Y, Mestre H, Hitomi E, Regan S, Kasper T, Peng S, Ding F, Benveniste H, Nedergaard M, Deane R. Suppression of glymphatic fluid transport in a mouse model of Alzheimer's disease. Neurobiol Dis. 2016 Sep;93:215-25

Lee H, Xie L, Yu M, Kang H, Feng T, Deane R, Logan J, Nedergaard M, Benveniste H. The Effect of Body Posture on Brain Glymphatic Transport. J Neurosci. 2015 Aug 5;35(31):11034-44