CGP综述与专论 | 新型冠状病毒诱发的炎症后肺纤维化治疗新进展

前言

新型冠状病毒（SARS-CoV-2）感染，简称新冠病毒感染， 近几年世界各国出现了不同程度的流行，给全球卫生系统带来严重的疾病负担。肺纤维化是一种慢性、进行性纤维化性肺部疾病，最终可导致患者的肺功能严重受损乃至死亡，也是既往大范围病毒流行和严重急性呼吸综合征幸存者肺功能障碍及生活质量下降的主要原因。现有数据显示在新冠病毒感染急性期或康复期可出现肺纤维化表现，且肺纤维化和肺功能下降可提示病情严重。对于重症患者即使是轻度纤维化也可能造成严重的负担甚至导致患者死亡，故应加强对新冠病毒感染后肺纤维化（PCPF）的关注。本文就PCPF的治疗方法进展进行总结，以期改善PCPF患者的预后。

新冠病毒感染概述

WHO发布的数据显示，截至2023-11-22，全球累计新冠病毒感染例数达7.72亿，累计死亡病例数698.13万。我国累计感染例数达9 931.99万，累计死亡病例数12.18万。奥密克戎（Omicron）变异株代替德尔塔（Delta）变异株成为全球优势流行株，Omicron较Delta传播力强、致病力弱。多数患者可在新冠病毒感染后完全康复，但部分患者可能由于SARS-CoV-2对肺泡及气道的直接损伤、病毒诱发的急性呼吸窘迫综合征（ARDS）及长时间的机械通气等原因导致在感染康复后的很长时间内仍存在不适现象，这一现象被称为新冠病毒感染急性期后遗症，也被称为"长新冠"。有关SARS-CoV-2感染亚急性和长期后遗症的报道越来越多，后遗症可能会影响10%~30%的SARS-CoV-2感染康复患者，而肺纤维化是感染SARS-CoV-2后肺损伤的严重表现，可对患者的呼吸系统造成长期且严重的不良影响。

PCPF流行病学及发病特点

目前有关PCPF的报道并不少见。SHANG等观察了307例SARS-CoV-2感染患者前三周的胸部CT，结果示磨玻璃影（GGO）最为常见，其次是实变和纤维化，病变主要位于肺下叶和近胸膜处，纤维化评分在第二、三周较第一周增加，且男性明显高于女性。一项研究对457名SARS-CoV-2感染患者行胸部CT随访，平均观察时间距初始发病80.57 d，其中287名患者进行了5个月的随访，以明确发生纤维化的比例、导致持续性肺纤维化的危险因素并建立持续性肺纤维化的预测模型。结果示在发病后0~1个月、1~2个月、2~3个月、3~4个月及>5个月时分别有86.87%、74.40%、79.56%、68.12%和62.03%的患者存在肺纤维化；且高龄、BMI高、病情严重/危重、发热、病毒RNA转阴时间长、有基础疾病和延迟入院的患者更有可能发生持续性肺纤维化。然而，约1/3患者的纤维化病变可在发病4个月后逆转。综上，不同研究示PCPF的发生率不同，但具有高龄、炎症指标高、肺功能差、CT异常表现多、住院时间长、需要入住ICU、有ARDS发生及使用机械通气治疗等特征的患者更容易发生PCPF。

目前对PCPF的观察时间较短，对其发展结局仍不清楚，这需要更长时间的随访观察以明确其转归，如纤维化持续存在、逐渐改善或发展为进行性肺纤维化。临床医生应尽早识别可能发生进行性纤维化的患者，在合适的时机给予抗纤维化治疗以改善预后。

PCPF的治疗

1.皮质类固醇激素

皮质类固醇激素主要通过抑制促炎转录因子的活性如核因子κB和激活蛋白-1，使炎性细胞因子如IL-6、IL-1、肿瘤坏死因子α（TNF-α）等减少，使可增强炎症反应的蛋白质和酶合成减少，最终以达到抗炎活性，被广泛用于多种炎症性疾病的治疗；其也被作为重型肺炎的辅助治疗，以避免严重的肺部损伤和ARDS的发生。研究表明泼尼松可延缓特发性肺纤维化（IPF）大鼠模型的纤维化进展，其机制可能与小窝蛋白1水平升高和TNF-α、TGF-β1和PDGF水平的降低有关。此外，激素在先前其他病毒性肺炎中的治疗作用也为PCPF的治疗提供了重要参考价值。

最新版新型冠状病毒感染诊疗方案对于氧合指数进行性恶化、影像学迅速进展、炎症反应过度激活的重型或者危重型患者，建议短期内（<10 d）激素治疗（地塞米松5 mg/d或甲泼尼龙40 mg/d），避免长时间大剂量应用。尽管大多数患者接受同等或者更高剂量的激素，但仍然会出现SARS-CoV-2感染后肺间质性病变。总之，目前对于PCPF患者，在皮质类固醇的类型、剂量、给药途径、开始治疗时机、持续时间等方面尚无定论，还需要多中心、大样本及长时间的随访研究来确定。最终实现依据患者临床特征、影像学表现和生物标志物等信息，确定个体化的激素治疗方案。

2.抗纤维化药物

现有的抗纤维化药物主要有吡非尼酮和尼达尼布。吡非尼酮被批准用于轻中度IPF患者。该药物通过抑制TNF-α、γ-干扰素、IL-1β和IL-6的分泌达到抗炎作用；通过下调促纤维化基因表达、抑制TGF-β诱导纤维蛋白合成、抑制胶原纤维形成等作用达到抗纤维化作用；还具有抗氧化应激、抗脂质过氧化、抗细胞凋亡、抑制SARS-CoV-2进入人体的血管紧张素转换酶受体等作用。尼达尼布是一种可作用于多靶点的酪氨酸激酶抑制剂，如FGFR、PDGF受体和VEGFR。抑制促炎因子和促纤维化介质的释放、纤维细胞和成纤维细胞的迁移和分化及ECM的沉积，以达到抗纤维化作用。最近基于INBUILD的研究显示该药还可用于除IPF之外的进行性肺纤维化患者，并在最新版成年人IPF和进行性肺纤维化临床实践指南中得到推荐。

鉴于对吡非尼酮和尼达尼布的作用机制、SARS-CoV-2感染的病理生理机制、在SARS-CoV-2感染患者尸检和肺移植中明确有成纤维细胞和蜂窝状纤维化的存在及PCPF和IPF有相似的人口学信息如男性、老年等方面的了解，使得对重型、危重型SARS-CoV-2感染患者使用抗纤维化药物具有一定的合理性。

目前对PCPF的随访时间较短，有关抗纤维化药物的适应证、剂量、疗程、不良反应等方面仍不明确，这需要更长时间的观察、更多的研究来得出结论。UDWADIA等指出理论上抗纤维化药物和激素的联合应用可通过抑制炎症和纤维化以达到预防或延缓PCPF的发生，但目前没有相关的研究报道。

3.IL-6抑制剂

IL-6是由Ⅱ型肺泡上皮细胞分泌的一种重要的促炎因子，其可以预测患者对机械通气的需求。最新版新型冠状病毒感染诊疗方案指出对于重型、危重型且实验室检测IL-6明显升高者可试用IL-6抑制剂托珠单抗。INVESTIGATORS等发现对入住ICU且接受器官支持治疗的重症SARS-CoV-2感染患者行托珠单抗或沙利鲁单抗治疗与对照组相比，前两组接受器官支持治疗的时间少、死亡率低、住院时间短、生存率高。IL-6在促肺纤维化过程中也发挥重要作用，在肺泡上皮细胞中表达增加，可促进成纤维细胞的有丝分裂、减少其凋亡。基于此IL-6抑制剂对防治PCPF有一定的理论依据，但目前还没有相关的研究报道。

4.特蕾米德

二羧酸双酰胺衍生物特蕾米德（Treamid）是一种有效的络合剂，既往研究发现Treamid具有再生特性，可恢复组织和器官的功能。SKURIKHIN等发现Treamid具有抗炎和抗纤维化的作用，并能诱导发生肺纤维化的小鼠肺组织再生，提示Treamid可能作为一种有前途的抗纤维化药物，并且可恢复肺纤维化患者的肺部结构和功能。Ⅱ期随机双盲安慰剂对照临床研究旨在评估Treamid（50 mg/d）是否能有效改善SARS-CoV-2感染的后遗症，纳入标准为存在肺功能下降、中重度呼吸困难的PCPF患者。经过4周随访后发现Treamid组患者的临床特征显著改善，FVC和/或DLCO增加、呼吸困难程度减轻，且Treamid耐受性良好，提示可安全用于PCPF患者。

5.其他药物

有关治疗PCPF的其他药物正在进行不同阶段的临床试验，如表1所示。

6.间充质干细胞（MSCs）疗法

MSCs被认为是治疗肺纤维化的新方法。这基于MSCs具有抗氧化应激、抗炎、抑制上皮-间充质转化、减少促纤维化介质的产生、促进上皮修复、免疫调节等作用。博来霉素诱导的肺纤维化动物模型研究显示MSCs可减少肺部炎症反应和抑制胶原蛋白沉积、ECM产生，可显著改善纤维化小鼠的生存率。AVERYANOV等旨在评估大剂量骨髓MSCs（1.6×10⁹个）对中重度且快速进展的IPF患者的安全性、耐受性和有效性。结果示与安慰剂相比，试验组6MWT、DLCO、FVC均有显著改善，且未发生严重的不良事件，该研究表明对于IPF且肺功能快速下降的患者，使用高剂量同种异体MSCs是一种安全可靠的方法。基于此有研究假设MSCs可用于治疗PCPF。其他有关MSCs治疗SARS-CoV-2感染的研究如NCT04371601、NCT0437139也正在进行。MSCs大规模应用于肺纤维化防治之前还需克服许多困难如MSCs的免疫相容性、稳定性、异质性、分化和迁移能力、组织来源、给药途径、给药剂量、给药频率、安全性等。

7.肺康复

肺康复是治疗呼吸系统疾病的重要方法之一，研究指出肺康复可改善呼吸系统疾病患者的呼吸道症状、心理状况和提高运动能力、生活质量。REINA-GUTIÉRREZ等研究了肺康复对包括SARS-CoV-2感染所致间质性肺疾病（ILD）在内的多种ILD的有效性。该系统分析共纳入637例ILD患者，结果示与基线值相比，肺康复干预使患者FVC%pred增加5.5%，6MWT距离增加44.55 m，生活质量评分改善3.9分。该研究支持肺康复作为改善ILD患者运动能力和生活质量的有效治疗策略。但目前缺乏SARS-CoV-2感染患者出院后肺康复干预疗效的证据，未来需要更多的研究追踪肺康复对SARS-CoV-2感染整个疾病过程的临床价值，以便制定最佳的肺康复干预措施。

8.肺移植

肺移植作为挽救终末期肺病患者生命最为有效的方法，BHARAT等报告了一项肺移植治疗重症SARS-CoV-2感染患者的多中心研究。共观察了12例肺移植患者，其中11例术前行胸部CT检查以评估肺移植指征，CT表现有间质纤维化、牵引性和囊性支气管扩张、广泛实质性病变伴坏死、液气胸等。术后第30天100%的患者存活，这与非SARS-CoV-2感染相关的终末期肺病接受肺移植患者的生存率一致。总之，当SARS-CoV-2感染发展为晚期重症伴有不可逆的放射学表现、危及生命的并发症、需长期机械通气或体外膜肺氧合时，肺移植可作为一种最佳的选择。可能有部分因SARS-CoV-2感染而发展为慢性肺纤维化的患者也需要考虑进行肺移植。但肺移植也存在一定的缺陷如肺脏供体数量少、移植后排斥反应和多种并发症的发生等，这也是临床医生需要面对的问题。

总结与展望

综上所述，目前研究表明皮质类固醇激素、吡非尼酮、尼达尼布、IL-6抑制剂、特雷米德等抗炎和抗纤维化药物对PCPF起到一定的防治作用，但是这些药物具体的使用时机、剂量、疗程等还需要开展多中心、大样本及长时间的临床研究来进一步确定。其他有关治疗PCPF的大量研究正在进行，如间充质干细胞、雷帕霉素、胶原蛋白-聚乙烯吡咯烷酮等，相信不久的将来会有研究结果的相继报道，为PCPF最佳治疗方法的确定提供更多的临床证据。

肺康复可改善PCPF患者的运动能力和生活质量，但未来需要开展更多的研究以探索肺康复对PCPF的价值及最佳肺康复干预措施。当PCPF不可逆或出现危及生命的并发症，需长期机械通气或体外膜肺氧合时，肺移植可作为最佳的治疗选择。但是肺脏供体数量少、移植后排斥反应以及并发症的发生等，也是临床医生需要面临的问题。

本文来源：

黄丽惠,舒娟,陶会会,等. 新型冠状病毒诱发的炎症后肺纤维化治疗新进展[J]. 中国全科医学, 2024, 27(32): 4085-4092.