Movement Disordres-针对突触核蛋白的新型PD药物，效果如何？

帕金森病（PD）是一种进行性神经退行性疾病，表现为一系列非运动和运动症状。遗传学研究指出，α-突触核蛋白（ASYN）在帕金森病中的因果作用，因为编码ASYN（SNCA）的基因的突变和复制与罕见的、遗传性的帕金森病形式有关。ASYN的错误折叠被认为是PD发病机制中的一个关键过程。单体ASYN自我组装成低聚物单元，这些低聚物单元可成长为不溶性的、宏观的、富含β片的细胞内结构，称为Lewy体和Lewy神经节。

图1： 论文封面图

尸检时鉴定Lewy体和黑质变性是诊断PD的金标准，病理错误折叠（导致Lewy体的形成）的过程与进一步的有害变化有关，包括但不限于：神经炎症、溶酶体功能障碍和氧化应激，并最终导致神经元死亡，这是疾病进展的基础，表明ASYN是PD中一个有希望的治疗目标。

目前对帕金森病的治疗只提供了部分症状的缓解，但并没有延缓帕金森病的进展。晚期帕金森病的治疗可能是复杂的，因为需要增加剂量的多巴胺能疗法（通常会引起副作用，包括 "消退 "效应和非运动/运动波动）来治疗进展中的症状。这凸显了对针对帕金森病基本病理的疾病修饰疗法的巨大需求尚未得到满足，并提供了减少或停止神经变性和疾病进展的潜力。

UCB0599（NPT200-11的R-对映体）是一种脑渗透性的口服小分子，它通过防止脂质膜上的错误折叠和ASYN聚集物的形成，破坏了ASYN聚集级联的第一个步骤。在一项临床前研究中，ASYN转基因小鼠体内长期服用UCB0599后，聚集的ASYN水平下降，与PD相关的功能运动终点得到改善。

藉此，比利时UCB Pharma, Braine-l’Alleud的 Johan Willem Smit等人，报告了在健康参与者（HPs）中进行的两项1期研究（UP0030和UP0078）的结果，评估了食物和伊曲康唑（ITZ）对UCB0599处置的影响；随后报告了1b期研究的结果，评估了UCB0599在PD患者中的安全性/耐受性和药代动力学（PK）（UP0077，NCT04875962）。UP0030和UP0077是单次递增剂量（SAD）和/或多次递增剂量（MAD）的研究，以确保研究参与者的安全；一旦在较低剂量下建立了可接受的安全状况，就会进行较高剂量的管理。

在健康参与者（HPs）的两项1期研究中调查了UCB0599及其代谢物的安全性/耐受性和单剂量和多剂量的PK，其中评估了食物效应和与伊曲康唑（ITZ）的可能相互作用（UP0030[随机、安慰剂对照、剂量递增、交叉研究，N = 65]和UP0078[开放标签研究，N = 22]）。随后在一项针对PD患者的1b期随机、双盲、安慰剂对照研究中调查了UCB0599的安全性/耐受性和多剂量PK（UP0077[NCT04875962]，N=31）。

图2：论文结果图

在所有的研究中，UCB0599显示出快速吸收和线性的、与时间无关的PK特性；多剂量UCB0599的PK可以从单剂量暴露中预测。

没有观察到明显的食物效应；与ITZ共同给药会影响UCB0599的处置（最大血浆浓度和曲线下面积分别增加~1.3和~2至3倍），然而，这并不影响其安全性。UP0030（n = 2）和UP0077（n = 2）中报告了超敏反应。43%（UCB0599）和30%（安慰剂）的PD参与者发生了治疗相关的不良事件，主要是轻度至中度，与剂量无关。

该研究的重要意义在于说明了：73名HP和21名PD参与者接受了UCB0599的剂量；可接受的安全性/耐受性特征和可预测的PK支持继续开发UCB0599用于减缓PD的进展。一项针对早期PD的2期研究正在进行中。

原文出处：
Smit JW, Basile P, Prato MK, et al. Phase 1/1b Studies of UCB0599 , an Oral Inhibitor of α‐Synuclein Misfolding, Including a Randomized Study in Parkinson’s Disease. _Movement Disorders_. Published online August 12, 2022:mds.29170. doi:[10.1002/mds.29170](https://doi.org/10.1002/mds.29170)