J Adv Res：四逆散中的柚皮素可调节雌激素代谢，抑制乳腺癌生长和转移

背景：乳腺癌是全世界女性中最常见的恶性肿瘤，雌激素被认为是乳腺癌的a级致癌物，雌激素靶向策略一直是限制乳腺癌发生、发展和转移的重点，但是目前的雌激素治疗方法仍有副作用或耐药性等缺点。

雌激素硫转移酶（EST）是介导硫酸化过程的关键酶，研究表明，激活肝脏中的EST表达可能是限制乳腺癌患者雌激素水平的一种新方法。肝脏EST活性受多种因素影响，其中心理应激是最重要的因素。此外，慢性心理压力是乳腺癌发展的公认风险因素。研究发现，胆汁淤积诱导的胆汁酸可以通过抑制EST表达来提高雌激素水平。然而，胆汁酸和雌激素之间的具体调节机制以及它们对慢性心理应激的反应仍不清楚。

四逆散（SNS）是一种治疗慢性心理压力的经典中药配方，能有效抑制乳腺癌生长和转移，然而其抗乳腺癌的作用效果、分子机制和生物活性植物化学物质尚不清楚。研究SNS对雌激素代谢的影响以及胆汁酸在其中的潜在作用具有重要意义。

目的：探讨SNS在慢性心理应激诱导的乳腺癌发展过程中调节雌激素代谢的调节机制和生物活性化合物。

方法：采用小鼠乳腺癌异种移植模型，研究SNS对乳腺癌生长和转移的影响。代谢组学分析SNS对体内代谢谱变化的影响。应用蛋白免疫印记、免疫组化、细胞侵袭实验、免疫荧光、PCR、荧光素酶报告分析等多种分子生物学实验和乳腺癌异种移植来验证所筛选的生物活性化合物的抗转移潜力。

结果：SNS显著抑制慢性心理应激诱导的小鼠乳腺癌异种移植瘤生长和转移。同时，慢性心理应激增加了胆酸和雌二醇的水平。机制研究表明，胆酸激活法尼类X受体（FXR）表达，抑制肝细胞核因子4a（HNF4a）介导的雌激素硫转移酶（EST）在肝细胞中的转录，最终导致雌二醇升高。

值得注意的是，SNS通过调节FXR/EST信号来抑制雌二醇水平，从而抑制乳腺癌的生长。此外，荧光素酶报告基因分析筛选出柚皮素是SNS中触发肝细胞EST活性的最具生物活性的化合物。药代动力学研究表明柚皮素在肝组织中的吸收率最高。随后的体内外研究表明，柚皮素通过FXR/EST信号通路促进雌二醇代谢，从而抑制应激诱导的乳腺癌生长和转移。

结论：FXR/EST信号通路是介导应激诱导乳腺癌发展的关键靶点；柚皮素促进雌二醇代谢，可作为乳腺癌内分泌治疗的潜在候选药物。

文献来源：

Zhang J, Wang N, Zheng Y, et al. Naringenin in Si-Ni-San formula inhibits chronic psychological stress-induced breast cancer growth and metastasis by modulating estrogen metabolism through FXR/EST pathway [published online ahead of print, 2022 Jun 16]. J Adv Res. 2022;S2090-1232(22)00145-X. doi:10.1016/j.jare.2022.06.006