Nat Aging:APOE等位基因在老年痴呆患者中左右神经炎症状态

2021-10-12 haibei MedSci原创

研究人员通过研究APOE等位基因对没有神经淀粉样斑块的老年对照大脑的胶质转录组的影响,测试了APOE等位基因对胶质反应有不同影响的假设。

尽管全基因组关联研究(GWAS)在过去十年中发现了几十个新的风险位点,但脂蛋白E(APOE)ε4等位基因仍然是散发性阿尔茨海默病(AD)最强的遗传风险因素,而ε2等位基因是最强的保护性遗传因素。APOEε4的携带者比APOEε3的携带者患AD的风险高3倍(杂合子)至12倍(纯合子),且症状出现的年龄较早。相反,与APOEε3同型者相比,一个APOEε2等位基因可降低约60%的AD发病风险,两个APOEε2拷贝可降低85%的AD风险。

在病理学上,APOEε4等位基因主要与较高的淀粉样β(Aβ)斑块和脑淀粉样血管病(CAA)的负担有关,而APOEε2等位基因则与这两种病变的负担较低有关。事实上,人们已经观察到APOE与Aβ一起沉积在密集核心的,典型的神经质的淀粉样斑块和CAA的血管内。

 

在过去的5年中,人们对APOE基因型在AD中的作用的理解已经从以Aβ为中心扩展到以胶质细胞为中心。APOE由小胶质细胞和星形细胞表达和分泌,已知它们对神经元斑块(NPs)有反应,并能吸收和降解Aβ。

以前基于体视学的定量神经病理学研究没有发现APOEε4携带和非携带的AD受试者之间反应性(GFAP+)星形胶质细胞和活化(IBA1+或CD68+)小胶质细胞的绝对数量有任何差异。然而,最近的转录组研究表明,在小鼠载脂蛋白基因座内表达人类APOE等位基因(ε2、ε3或ε4)的小鼠中(此后称为APOE敲入小鼠),以及从AD患者来源的细胞诱导的人类诱导性多能干细胞(hiPSC)衍生的胶质细胞中,这些胶质细胞的分子特征因APOE基因型的不同而不同。然而,各种APOE等位基因对人类衰老以及AD大脑中小胶质细胞和星形细胞转录组反应的影响仍有待充分阐明。

最近,研究人员通过研究APOE等位基因对没有神经淀粉样斑块的老年对照大脑的胶质转录组的影响,测试了APOE等位基因对胶质反应有不同影响的假设。

识别与正常老化的APOE基因型相关的小胶质细胞基因特征。

研究人员确定了一组小胶质细胞基因,相对于APOEε3同型者,APOEε4携带者上调,APOEε2携带者下调。这个小胶质细胞-APOE簇富含吞噬-包括TREM2和TYROBP-以及促炎症基因,并且在频繁出现神经元斑块的大脑中也可以检测到

接下来,研究人员在暴露于急性(脂多糖挑战)和慢性(脑β-淀粉样变)损伤的APOE敲入小鼠中测试了这些发现,发现这些小鼠部分再现了人类APOE相关的表达模式。

因此,该研究综合表明,APOEε4等位基因可能通过APOE-TREM2-TYROBP轴使小胶质细胞在正常衰老和阿尔茨海默病中进入吞噬和促炎状态

 

原始出处:

Alberto Serrano-Pozo et al. Effect of APOE alleles on the glial transcriptome in normal aging and Alzheimer’s disease. Nature Aging (2021). 

 

作者:haibei



版权声明:
本网站所有注明“来源:梅斯医学”或“来源:MedSci原创”的文字、图片和音视频资料,版权均属于梅斯医学所有。非经授权,任何媒体、网站或个人不得转载,授权转载时须注明“来源:梅斯医学”。其它来源的文章系转载文章,本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的,转载内容不代表本站立场。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系,我们将立即进行删除处理。
在此留言

相关资讯

Alzheimer's & Dementia:在临床试验中检测视网膜淀粉样蛋白或可帮助pAD诊断

在最近的一项小型横断面研究中,研究人员比较了临床正常人群的视网膜和大脑淀粉样蛋白水平。

Alzheimer's & Dementia:步行能量消耗与淀粉样蛋白β状态的关系:来自巴尔的摩老龄化纵向研究的发现 

最近,研究人员调查了老年人行走的能量成本、步态速度和淀粉样蛋白β(Aβ)状态(+/-)之间的横断面联系。该研究囊括了149名认知正常的成年人(56%为女性,平均年龄77.5±8.4岁)。

Alzheimer's & Dementia:如何做到在2025年预防阿尔茨海默病:目标-风险-AD-预防(TRAP)战略简析

在这些候选治疗药物中,有16种有一个以上的临床研究支持该药物能够降低AD风险。在降脂、抗炎、激素和代谢相关的药物类别中,出现了具有高置信度的排名靠前的治疗药物。

JCC:炎症性肠病患者患神经退行性疾病的风险分析

炎症性肠病 [IBD],包括克罗恩病 [CD] 和溃疡性结肠炎[UC] 是一种发生在肠道的慢性炎症失调疾病。

Alzheimer's & Dementia:一种超灵敏的免疫测定法预测阿尔兹海默症

尽管有越来越多的证据表明可溶性oAβ在早期AD发病机制中起着核心作用,但利用一种敏感和特异的方法来检测和量化人类血浆中的oAβ仍有很大的挑战。

Nat Aging:APOE ε4竟然可以正面影响老年人视觉工作记忆能力

最近,在1946年同一周内出生的人群中(评估年龄为69-71岁),研究人员评估了APOE ε4和β-淀粉样蛋白病理对视觉工作记忆(物体-位置结合)的不同影响。

拓展阅读

Mol. Psychiatry:基于脑脊液生物标志物的不同炎症特征与大脑结构和认知的保留或减弱有关

虽然较高水平的 TAM 受体 (sTyro/sAXL) 或 sTREM2 可能反映了对与吞噬细胞清除相关的变性的保护性神经胶质反应,但其他标志物可能更能反映对大脑完整性产生不利影响的促炎状态。

Aging (Albany NY):七福饮通过抑制RAGE和TLR4/NF-κB通路改善AD模型大鼠的神经炎症

从生物信息学和动物实验两方面探讨七福饮(QFY)对阿尔茨海默病(AD)的治疗作用。

Phytomedicine:中草药天然成分对缺血性脑卒中小胶质细胞反应的调控机制

总结中草药(TCHMs)天然化合物对缺血性脑卒中动物模型小胶质细胞反应的调控机制。

J Ethnopharmacol:逍遥散加减通过增强小鼠参与PI3K/Akt/mTOR通路失活的自噬,抑制小胶质细胞M1极化,逆转脂多糖诱导的抑郁样行为

探讨逍遥散加减(MXYS)是否通过抑制M1极化小胶质细胞介导的神经炎症和调节PI3K/Akt/mTOR通路中的自噬来发挥抗抑郁作用。

J Ethnopharmacol:左金丸通过SPOP/MyD88/NF-κB通路诱导MyD88泛素化,改善CUMS诱导的抑郁样行为

探讨左金丸(ZJW)是否通过调节抑郁小鼠MyD88泛素化而发挥抗抑郁作用,并尝试阐明其可能机制。

既往肥胖史可重编程固有免疫系统的表观遗传学状态进而加剧神经炎症和神经变性

既往肥胖史可重编程固有免疫系统的表观遗传学状态进而加剧神经炎症和神经变性