NEJM Evid：腹腔内卡铂化疗一线治疗卵巢癌效果良好（iPocc研究）
2023-04-30 MedSci原创 MedSci原创
卵巢癌是死亡率最高的女性生殖系统恶性肿瘤，患者经手术+含铂化疗后复发率高一直是困扰临床的难题[1]。近年来，随着血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂、多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂等靶向药物
卵巢癌是死亡率最高的女性生殖系统恶性肿瘤，患者经手术+含铂化疗后复发率高一直是困扰临床的难题[1]。近年来，随着血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂、多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂等靶向药物取得的一系列积极成果，卵巢癌的一线治疗格局发生了巨大的变化——向“手术+含铂化疗+维持治疗”转变，显著降低了患者复发风险[2]。
回顾卵巢癌20余年来的诊疗历程，长期以来，手术+含铂化疗是晚期卵巢癌一线治疗的标准疗法。卵巢癌多数是化疗敏感肿瘤，含铂化疗的治疗有效率尚可，但复发率非常高，达70%~80%[3]，而且患者一旦发生复发，就意味着失去了治愈的机会。因此，优化一线治疗策略，提高卵巢癌治愈率至关重要。
紫杉醇联合卡铂3周疗方案一直是晚期卵巢癌的一线首选化疗方案。一项国际多中心的随机Ⅲ期试验（ICON8研究）对比了每周密集给药与3周给药方案的差别[3]，该试验共纳入了1566例患者，所有患者随机分为3组：标准给药方案组（n=522，卡铂AUC 5/6+紫杉醇175 mg/m2，均每3周1次）、紫杉醇密集给药的方案组（n=523，卡铂AUC 5/6，每3周1次+紫杉醇80 mg/m2，每周1次）和每周密集给药方案组（n=521，卡铂AUC 2，每周1次+紫杉醇80 mg/m2，每周1次），共化疗6个周期。
结果显示，与标准的卡铂联合紫杉醇3周化疗相比，周剂量密集化疗并没有延长患者无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），从PFS生存曲线可以看到，三组患者的复发率均较高，约为75%。
腹腔热灌注化疗（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）是卵巢癌中一种新的治疗选择，近些年较为火热。
我们开展了卡铂卵巢癌腹腔内治疗 (iPocc（GOTIC-001/JGOG3019）) 试验，作为一项开放标签、国际、多机构、随机 2/3 期临床试验，受试者为新诊断为上皮性卵巢癌并接受剖腹手术或腹腔镜检查的女性。 该研究在2010-2016年期间共招募了655例患者，在该研究之前，尚无卡铂腹腔内给药的III期临床试验。所有患者均接受静脉注射紫杉醇（21 天周期的第 1、8 和 15 天 80 mg/m2）。
研究分为两部分。A 部分（第 2 阶段）证实了在完成率、副作用和不良事件 (AE) 概况以及剂量密集的每周静脉注射紫杉醇（80 mg/m2，第 1、8 和 15 天）方面的可行性 21 天周期）加每 3 周一次的同时腹腔内卡铂（剂量密集静脉内紫杉醇加腹腔内卡铂 [dd-TCip] 疗法）与剂量密集静脉内紫杉醇加静脉内卡铂 (dd-TCiv) 疗法相比。 在 B 部分（第 3 阶段）中，从 A 部分过渡的患者以及新入组的患者每周接受剂量密集的静脉注射紫杉醇； 研究比较了 dd-TCip 疗法和 dd-TCiv 疗法作为一线化疗对患有上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的女性的疗效和安全性。
此外，对照组患者接受静脉内卡铂（剂量密集静脉内紫杉醇加静脉内卡铂[dd-TCiv]），而实验组患者接受剂量密集静脉内紫杉醇加腹腔内卡铂（dd-TCip）。 主要终点是无进展生存期（PFS）。 次要终点包括总生存期、肿瘤反应、治疗完成率和不良事件 (AE) 发生率。
研究结果显示，与静脉方案相比，不含贝伐珠单抗的卡铂联合紫杉醇腹腔内（intraperitoneal，IP）化疗能够改善患者PFS（mPFS：23.5个月 vs 20.7个月, HR=0.83, P=0.041），且在各个预先设定的亚组中都观察到IP化疗对PFS的益处，包括那些残留病灶大于2cm的亚组。但对于OS没有改善作用（mOS：64.9个月 vs 67.0个月，HR=0.95，P=0.041）。
| Reason for Discontinuation | dd-TCiv | dd-TCip | Total |
|---|---|---|---|
| Disease progression, relapse during active treatment, n | 20 | 14 | 34 |
| Adverse events, n | 35 | 56 | 91 |
| Patient withdrawal or refusal for toxicity reason, n | 8 | 8 | 16 |
| Patient withdrawal or refusal for reason other than toxicity, n | 8 | 13 | 21 |
| Death, n | 3 | 1 | 4 |
| Other, n | 32 | 40 | 72 |
| Total, n | 106 | 132 |
238 |
当前研究的主要局限性在于，除了一小部分非日本患者外，它主要包括日本患者，因此普遍性有限。 此外，这项研究是在卵巢癌同源重组缺陷 (HRD) 检测出现之前启动的，与最近完成的一线聚（二磷酸腺苷-核糖）相比，缺乏分子分层对进一步解释这些结果提出了挑战 聚合酶 (PARP) 抑制剂维持试验。
尽管如此，鉴于在当前研究中观察到的 PFS 获益，腹膜内卡铂联合剂量密集的紫杉醇可能代表聚（二磷酸腺苷-核糖）聚合酶抑制剂维持治疗开始前的最佳一线方案。 19-21 在 GOG-172 研究的一项辅助分析中，腹腔内治疗被证明对 BRCA 表达异常的患者更有效，21,22 尽管应该注意的是，BRCA1 免疫组织化学表达尚未被验证为 HRD 的替代标志物。 转化研究（iPocc 转化研究 [TriPocc]）正在进行中，以评估 BRCA 突变和 HRD 状态对腹膜内有效性的影响。另外，这与既往研究结果有所不同，研究者考虑可能受新开发的药物，尤其是PARPi的应用有关，此外，iPocc研究中没有使用贝伐珠单抗，且纳入了较大残留肿瘤的患者，这也可能是导致结果迥异的原因之一。
总之，这项开放标签的随机试验发现，在所有治疗肿瘤大小的晚期上皮性卵巢癌的一线治疗中，腹腔内卡铂与每周紫杉醇联合使用可适度延长 PFS。 有更多的腹膜内导管相关 AE 和治疗中断，但未注意到非导管相关毒性的差异。
原始出处：
Intraperitoneal Carboplatin for Ovarian Cancer — A Phase 2/3 Trial，NEJM Evid 2023;2(5) DOI: 10.1056/EVIDoa2200225
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