破解新冠致死的根源与智商下降的迷思：NEJM：长新冠和严重感染导致智商降低6-9分，并激起炎症反应引发“细胞因子风暴”！

新冠病毒好像真正地与人类“共存”了——身边几乎听不到讨论新冠的声音，走在街上很少看到戴口罩的人了，甚至周围都没什么人“重阳”。

不可否认，随着新冠阳性次数增加，机体不断出现交叉免疫，症状自然会越来越轻。新冠症状越发趋于感冒，不测根本不知道自己阳了，更让人们产生了一种“新冠疫情离我们远去”的感受。

但这荼毒人类3年多的狡猾病毒，真的离我们远去了吗？虽然是个老生常谈的话题，但“长新冠”依然还陪伴在你我左右！

诸多证据证实，感染新冠后存在一系列的后遗症，其中“脑雾”被关注得很多。根据英国国家统计局报告的数据，在200万名“长新冠”患者中，有52%出现了注意力难以集中的症状，39%表示自己的记忆力有所减退或混乱。

更为扎心的是，NEJM上最新刊登的研究量化了“脑雾”带来的认知受损程度——没错，用智商点来衡量。来自伦敦帝国理工学院的研究人员发现，与未感染的人相比，感染新冠后即使在4-12周内恢复过来，智商也会降低3分左右；而长新冠或者因新冠而住院的患者则受到更强烈的影响，约降低6-9分。

该研究的领衔教授Adam Hampshire表示，脑雾对人类的实际记忆力和执行任务表现造成了可测量的缺陷。唉，新冠病毒让本来就不高的智商雪上加霜啊！

doi: 10.1056/NEJMoa2311330

研究者共邀请了80万名成年人参与调查和认知评估，该研究属于英格兰社区传播实时评估（REACT）队列的一部分。最终有112,964人完成了认知评估，包含8项，分别是即时记忆、二维心理操作、空间工作记忆、空间规划、言语类比推理、单词定义、信息采样和延迟记忆。

在完成认知测试的全部参与者中，共有58,108名参与者感染过一次新冠病毒，并处于疾病或康复的不同阶段。

结果显示，与没有“阳过”的相比，大流行早期（原始病毒或阿尔法变异毒株占主导时期）、长病程以及住院患者的总体认知得分明显下降。在上述三种情况下，组内总体认知评分低于2个标准差的概率明显升高，可见这部分参与者的认知能力出现了中度损伤。

具体来说，阿尔法变异株感染者的认知得分降低了0.17个标准差；与未感染者相比，长时间症状持续且未缓解的参与者的认知得分下降了0.42个标准差；此外，住院患者的认知也受到了“重创”，比未住院的降低了0.35个标准差。

全球认知评分与新冠病毒变异期、疾病持续时间和住院治疗的关联情况

不过，令人惊讶的是，多元回归分析显示，即使是<4周就从新冠感染中恢复过来，这部分感染者还是出现了与感染持续12周以上类似的认知缺陷，大约降低了0.23-0.24个标准差。

也就是说，只要“阳过”就有“变笨”的风险！所以，如果这几年出现了“脑子不灵光”的感觉，别怀疑，可能是新冠病毒搞的鬼！

为了让结果更便于理解，研究者将认知能力评分与IQ测试进行了等价，1个标准差=15分。

得到的结果更令人“寒心”！与未感染者相比，4-12周内从新冠病毒中恢复来的患者，智商降低了3分左右；而症状持续超过12周的长期感染者的智商下降了6分；至于那些严重到需要住院的人群，智力则“受到重创”，降低了9分。

全球认知评分与感染日期之间的联系

根据认知测试的8个方面分类发现，阳过后，记忆、推理和执行能力最容易受到影响，大约降低了0.20-0.33个标准差。类似的情况也出现在住院患者中，同时还有较为严重的二维空间处理能力上的缺陷。

事实上，某些特定的任务评分还与记忆力差或脑雾有关。比如，在新冠后记忆力差或出现脑雾的参与者中，语言类比推理准确性、空间工作记忆最大跨度和即时记忆准确性的得分大幅度下降。也从侧面反映出新冠病毒对相应脑区的损害。

新冠病毒变异株、疾病持续时间和住院情况之间的关系

不过，好消息是，随着疫情发展和病毒变异，新冠与认知缺陷之间的关联有所减弱——与原始毒株和阿尔法毒株相比，近期变异株所致的认知缺陷风险降低，即对智力的影响较小，大约有三分之一的感染者症状有所缓解。

综上所述，新冠病毒感染是“实打实”地影响了感染者的智力水平，即使是短期恢复的患者，智力也降低了3分左右，而长新冠或住院患者的影响则更大了。其中，最大的影响因素是疫情早期感染、疾病持续时间和住院时间延长，与认知缺陷的关联最紧密。

新冠病毒，让本不聪明的脑袋雪上加霜，而且这种影响会持续一年甚至更长时间。所以，如果你现在时常感觉自己脑子不够用了，一定是新冠病毒的“锅”！

事实上，新冠病毒对全球的影响是深远的。除了长新冠之外，新冠所致死亡也是个无法“回避”的话题。疫情爆发以来，全球已出现超700万人死亡，其中15%的新冠肺炎患者出现了肺损伤和肺炎等严重症状。

一直以来，多个研究揭示，过度炎症反应是重度新冠肺炎乃至死亡的主要原因，但潜在机制究竟是如何？仍悬而未决。

最近，来自美国南加州大学的研究团队在Nature子刊上发布了重磅研究成果，该团队发现，相对于其他的RNA病毒，新冠病毒能够引起强烈的炎症反应，并揭开了新冠病毒引发细胞因子风暴的根本原因。

DOI: 10.1038/s41556-024-01388-w

有意思的是，研究者发现，新冠病毒编码了两种“相反”的蛋白——非结构蛋白14（NSP14）和开放阅读框6（ORF6）。

前者NSP14，能够直接促进IKK的磷酸化，增强NF-κB信号传导，显著增强炎症反应；后者ORF6，则具有相反作用，会扰乱NF-κB信号激活，从而抑制炎症反应。

又是增强？又是抑制？这新冠病毒到底是发挥了促炎作用还是抗炎作用呢？

为了解答这一问题，研究者开展了一系列实验后发现，这“狡猾”的新冠病毒感染不同的细胞还会出现不一样的结局——

在肺上皮细胞中，新冠病毒能通过作用于血管紧张素转化酶2（ACE2）受体，来感染细胞并疯狂复制。在这一阶段，主要表达的是ORF6，炎症信号的激活会遭到抑制，患者也只会表现出轻微症状。

也就是说，在新冠病毒感染的早期阶段，病毒通过尖峰S蛋白与宿主细胞表面的ACE2相结合，来感染肺上皮细胞并实现病毒复制。在这一阶段，主要以病毒复制为主，仅有很少的炎症反应。

不同阶段的感染情况

虽然免疫细胞不具备ACE2受体，但所谓“兵来将挡，水来土掩”，新冠病毒另有其法来侵染免疫细胞。

事实上，免疫细胞表面的Toll样受体1（TLR1）是新冠病毒进入和病毒诱发髓细胞中炎症反应的关键宿主因子，当新冠病毒上的包膜糖蛋白E与TLR1相结合时，能够直接激活免疫细胞的炎症反应。

也就是说，到了晚期，因为缺乏ACE2受体，新冠病毒在感染免疫细胞之后完全无法复制，即进入了“顿挫感染”地阶段。然而，在“顿挫感染”下，新冠病毒更多地表达NSP14而非ORF6，诱发大量促炎因子的释放，也就是人们常说的“细胞因子风暴”！

“风暴席卷之下”，剧烈的炎症反应导致新冠患者出现重症或者死亡，这也是科研工作者首次在细胞分子水平上完整地揭示新冠病毒侵入人体的机制。

不可否认，即使到今天为止，新冠病毒还有很多“谜团”尚未解开。新冠啊新冠，还真是阴魂不散～

参考资料：

[1]Hampshire A, Azor A, Atchison C, Trender W, Hellyer PJ, Giunchiglia V, Husain M, Cooke GS, Cooper E, Lound A, Donnelly CA, Chadeau-Hyam M, Ward H, Elliott P. Cognition and Memory after Covid-19 in a Large Community Sample. N Engl J Med. 2024 Feb 29;390(9):806-818. doi: 10.1056/NEJMoa2311330. PMID: 38416429; PMCID: PMC7615803.

[2]Duan T, Xing C, Chu J, Deng X, Du Y, Liu X, Hu Y, Qian C, Yin B, Wang HY, Wang RF. ACE2-dependent and -independent SARS-CoV-2 entries dictate viral replication and inflammatory response during infection. Nat Cell Biol. 2024 Apr;26(4):628-644. doi: 10.1038/s41556-024-01388-w. Epub 2024 Mar 21. PMID: 38514841.