Leukemia：科学家发现天然具有抗AML的自然杀伤细胞的基因型
2017-12-29 MedSci MedSci原创
利于NK细胞自激活的KIR/HLA基因型的NK细胞是患者体内有效的抗白血病效应细胞
急性髓系白血病（AML）是基因和表型异质性的疾病，并且以骨髓和外周血中大量扩增和集聚未成熟髓系细胞为主要特征。染色体异常、基因突变和年龄等危险因素为主要的诊断依据，而通过这些因素以及一些其他的影响因素，AML被分为了高危型、中危型和低危型。中危型和高危型患者通常因为体内存在的微小残留病灶造成疾病的复发而导致预后差以及生存期短。目前也有使用同种异体干细胞移植的方法治疗AML，但是不是所有的病人都有机会获得移植或其他能有效避免疾病复发的治疗方法。
已经有许多研究表明自然杀伤细胞（NK细胞）的功能在自体移植和非移植的细胞免疫治疗患者中发挥重要的作用以及对疾病预后有极大的影响。为了区分异体细胞，NK细胞在细胞表面表达一系列激活受体，例如自然细胞毒性受体（natural cytotoxicity receptors，NCRs）包括NKp46和NKp30。而这些受体传达的激活信号能够被NK细胞抑制性受体，主要的抑制性KIRs（mainly killer-immunoglobulin-like receptors，iKIRs）和靶向HLAⅠ类抗原分子的CD94-NKG2A所抑制。
杀伤性免疫球蛋白受体（KIRs）和HLA Ⅰ类配体之间的结合能够有效的调节自然杀伤细胞并且保护正常的组织免受自然杀伤细胞的攻击。但是在正常情况下，NK细胞被一系列处于稳态的抑制性和激活性信号所调控，这就是所谓的NK细胞教育。而且由于KIR基因和HLA基因位于不同的染色体，它们独立遗传并且具有许多不同的个体，因此HLA等位基因和缺乏抑制性受体（丢失配体的基因型）的KIR基因之间不匹配。由于KIR在NK细胞表面随机表达，丢失配体基因型需要大量NK细胞仅表达对非自身HLA的抑制性受体，这些细胞也被称为NS-iKIR NK细胞。这些潜在自激活的NS-iKIR NK细胞或者未被授权的NK细胞没有接到抑制性输入并且在稳定状态下对靶细胞的反应性较低。相反的，能够接触激活的KIRs（S-aKIRs）和相应的HLA配体的NK细胞不断接受激活信号并变得迟钝/低敏，从而防止自身激活现象的发生。
人类KIR单倍体基因包括了编码主要抑制性受体（KIR A）或者激活和抑制性受体（KIR B）。相当数量的人缺失抑制性KIRs的配体，就是传说中的丢失配体基因型。KIR B/x和丢失配体基因型能够产生潜在的自体激活，未授权的NK细胞。但是关于这些基因型型对未接受移植的髓系白血病患者的影响并不清楚。而这项研究检测了为避免复发接受二盐酸组胺和低剂量IL-2免疫治疗的81位AML病人的NK细胞基因型和KIR/HLA基因型。研究者发现出现未授权的NK细胞对临床预后有正面的影响，尤其在表达高水平的自然杀伤细胞受体（natural cytotoxicity receptor，NCR）NKp46的有功能性NK细胞的病人中这种正面影响更加突出。基因型分析结果表明有高水平NCR表达的预示临床良好的预后的患者通常具有配体丢失基因型和/或KIR B/x基因型。
此研究结果表明功能性的具有利于NK细胞自激活的KIR/HLA基因型的NK细胞是患者体内有效的抗白血病效应细胞。
原文出处：Bernson E， Hallner A， Sander F E， et al. Impact of killer-immunoglobulin-like receptor and human leukocyte antigen genotypes on the efficacy of immunotherapy in acute myeloid leukemia[J]. Leukemia， 2017， 31(12)： 2552. DOI： 10.1038/leu.2017.151
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