基思·T·弗莱厄蒂等 美国宾夕法尼亚大学艾布拉姆森癌症中心等

N Engl J Med 2010;363:809-19. August 26, 2010

　　背景 在大多数黑色素瘤中可检出丝氨酸—苏氨酸蛋白激酶B-RAF编码基因（BRAF）的体细胞突变，这为检验针对这种肿瘤的癌基因靶向疗法提供了机会。

　　方法 我们进行了一项有关PLX4032（又称RG7204，一种可以口服的突变BRAF的抑制剂）的多中心、Ⅰ期、剂量递增试验，并在随后的扩展期中检验不出现不良反应的最大可用剂量（推荐的Ⅱ期剂量）。病人接受PLX4032，每天2次，直到其病变进展。所有病人都接受了药代动力学分析和肿瘤疗效反应评估。部分病人在治疗前和治疗期间接受了肿瘤活检，以证实BRAF受抑。

　　结果 共55例病人（其中49例有黑色素瘤）在剂量递增期被纳入研究，另外32例有BRAF V600E突变的转移性黑色素瘤病人，在扩展期被纳入研究。推荐的Ⅱ期剂量是960 mg，每天2次，当患者出现2级或3级皮疹、乏力和关节痛时，剂量不再增加。在剂量递增队列中，在16例肿瘤携带V600E BRAF突变和正在接受PLX4032≥240 mg（每天2次）治疗的黑色素瘤病人中，10例部分缓解，1例完全缓解。在扩展队列的32例病人中，24例部分缓解，2例完全缓解。所有病人中的估计无进展生存期中位数超过7个月。

　　结论 对于肿瘤携带V600E BRAF突变的病人，采用PLX4032治疗转移性黑色素瘤，可使大部分病人的肿瘤完全或部分消退。

原始链接[PDF文件下载]：http://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa1002011

MedSci点评：

    实际上本文在2010年美国皮肤病年会上已公布了部分结果。而此篇文章是较为完整的I期临床研究的结果。PLX4032可以使BRAF原癌基因突变型转移性黑色素瘤患者带来治疗希望，而这类患者原来几乎是无药可治。

    本文有三大创新点：（1）从研究角度上看，这是典型的“个性化医疗”“基因组分型选择药物”的典型案例。它的发表，也将推动人类继续研究合适的基因型治疗药物，是具有重要意义的。（2）实验设计严谨。它是严格的I期临床试验的结果；（3）PLX4032是有一种极有希望的药物。它的巨大疗效也是吸引人的地方。这三点是促使文章发表在《新英格兰》杂志上的重要原因。

    PLX4032最初由加州伯克利的Plexxikon公司设计，之后罗氏公司也参与了研发。研究者表示，该药不是一种万灵药，对于部分患者而言，该药起效迅速，很明显这是一项重大突破，但还有很大一部分患者在用药后肿瘤还是发生了进展。

    未来，还会针对这一药物，有更多的文章出现。 

　　F·斯蒂芬·霍迪等 美国波士顿市达纳—法伯癌症研究所等

N Engl J Med 2010; 363:711-23. August 19, 2010

　　背景 改善转移性黑色素瘤病人的总体生存，一直是一个难以实现的目标。Ipilimumab可阻滞细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4，以增强抗肿瘤T细胞应答。在这项Ⅲ期研究中，研究者在既往接受过治疗的转移性黑色素瘤病人中，对单用ipilimumab或加用糖蛋白100（gp100）肽疫苗的效果，与单用 gp100的效果进行了比较。

　　方法 本研究共纳入676例HLA-A*0201阳性，有不可切除Ⅲ期或Ⅳ期黑色素瘤的患者，其病情在他们接受转移瘤治疗期间已发生进展，研究者按3:1:1的比例将患者随机分为3组：第1组接受ipilimumab加gp100治疗（403例病人），第2组仅接受ipilimumab治疗（137例），第3组接受单纯gp100治疗（136例）。Ipilimumab的剂量为3 mg/kg体重，加用或不加用gp100，每3周1次，最多进行4次治疗（诱导）。符合条件的病人可接受再诱导疗法。主要终点是总生存期。

　　结果 总生存期中位数在接受ipilimumab加gp100治疗的病人中为10.0个月，相比之下，在接受单纯gp100治疗的病人中为6.4个月（死亡的风险比为0.68，P<0.001）。单纯使用ipilimumab（患者）的总生存期中位数为10.1个月（与单用gp100相比的死亡风险比是 0.66，P=0.003）。研究者发现，两个ipilimumab治疗组之间在总生存期上无（显著）差异（使用ipilimumab加gp100的风险比为1.04，P=0.76）。在10%~15%接受ipilimumab治疗的病人中，以及在3%接受单纯gp100治疗的病人中，发生了3级或4级免疫相关性不良事件。发生了14例（2.1%）与该研究药物相关的死亡，而且7例与免疫相关性不良事件有关。

　　结论 在既往接受过治疗的转移性黑色素瘤病人中，与单用gp100相比，ipilimumab单用或与gp100肽疫苗联用，可改善其总生存期。不良事件可能是严重的和（或）持久的，但如果处理得当多数是可逆的。 　

MedSci点评：

    这是上一期新英格兰杂志上的文章，与上一篇几乎完全类似，只是研究的药物不同，病例选择不同。本篇文章选择的是676例HLA-A*0201阳性，有不可切除Ⅲ期或Ⅳ期黑色素瘤的患者。同样，这也是个性化医疗的重要的代表。

    另外，在西方白人中，恶性黑色素瘤的发生率比较高，也是一直受到关注的对象。而本篇的特色之一在于ipilimumab药物与/不与gp100合作进行治疗。研究设计是十分严谨的。