Nature：袁刚等发现，NSD3组蛋白甲基化活性升高促使肺鳞状细胞癌发生
2021-02-04 haibei MedSci原创
与其他8p11-12候选LUSC驱动因素相比，NSD3的表达增加与其基因扩增密切相关。在LUSC小鼠模型中，NSD3的敲除，而不是FGFR1的敲除，减轻了肿瘤的生长，并延长了生存期。
染色体区域8p11-12的扩增是一种常见的遗传改变，已有的研究显示，其与肺鳞状细胞癌（LUSC）的病因学存在一定的联系。FGFR1基因是该区域内肿瘤发生的主要候选驱动因素。然而，在临床试验评估中，FGFR1抑制作为一种靶向治疗一直没有成功。
最近，研究人员发现，组蛋白H3赖氨酸36（H3K36）甲基转移酶NSD3的基因位于8p11-12扩增子，并且该蛋白可以作为LUSC肿瘤发生的关键调节器。
与其他8p11-12候选LUSC驱动因素相比，NSD3的表达增加与其基因扩增密切相关。在LUSC小鼠模型中，NSD3的敲除，而不是FGFR1的敲除，减轻了肿瘤的生长，并延长了生存期。
研究人员还鉴定了一个LUSC相关变体NSD3(T1232A)，该变体在体外和体内对H3K36(H3K36me2)的二甲基化催化活性增加。结构动态分析显示，T1232A取代引起了整个NSD3催化域的局部流动性变化，以缓解自动抑制，增加H3底物的可及性。
NSD3(T1232A)在体内的表达加速了LUSC小鼠模型的肿瘤发生，降低了总生存率。NSD3(T1232A)病理生成H3K36me2，重新规划染色质景观，促进致癌基因表达标志。
此外，NSD3以依赖其催化活性的方式，促进了人气管支气管细胞的转化和异种移植人LUSC细胞系的生长，并扩增了8p11-12。
从含有NSD3扩增或NSD3(T1232A)编码变体的原代LUSCs患者衍生的异种移植中耗竭NSD3，可减轻小鼠肿瘤生长。
最后，研究人员发现，NSD3调控的LUSC衍生的异种移植物对溴化酶抑制高度敏感。
因此，该研究工作确定了NSD3是LUSC中一个主要的8p11-12扩增子相关的致癌驱动因子，并提示NSD3依赖性使LUSC在治疗上易受溴化酶抑制。
原始出处：
Gang Yuan et al. Elevated NSD3 histone methylation activity drives squamous cell lung cancer. Nature (2021).
作者：haibei
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