Leuk Res:用溴结构域抑制剂 PLX51107 和阿扎胞苷治疗皮肤白血病患者的主要临床反应
2022-09-14 网络 网络
PLX51107 是一种高效口服溴结构域抑制剂,对 BET 家族蛋白的第一个 N 端溴结构域 BD1 具有适度的选择性。一项 1b/2a 期研究评估了单药 PLX51107 在复发/难治性实体瘤和晚期
PLX51107 是一种高效口服溴结构域抑制剂,对 BET 家族蛋白的第一个 N 端溴结构域 BD1 具有适度的选择性。一项 1b/2a 期研究评估了单药 PLX51107 在复发/难治性实体瘤和晚期血液系统恶性肿瘤患者中的疗效,证明了可耐受的安全性和疗效。PLX51107 正在与阿扎胞苷 (AZA) 联合用于 AML 和骨髓增生异常综合征 (MDS) 患者的 2 期临床试验 (NCT04022785)。此处报告了一个值得注意的病例。
一名有 3 年孤立性单核细胞增多症病史的 70 岁女性在右脸颊出现丘疹性皮肤病变后,在外院被诊断出患有皮肤白血病。该病变的活检显示致密的血淋巴浸润,骨髓分化延伸至整个真皮。患者最初在局部照射后得到缓解,随后是阿扎胞苷 (AZA)6 个月,但最终她的四肢出现了新的病变。后续患者接受了氟达拉滨、阿糖胞苷、粒细胞集落刺激因子 (G-CSF) 和伊达比星与维奈托克 (FLAG+IDA+VEN) 的治疗后,皮肤损伤在第 1 周期后几乎消退,但在第 2 周期迅速复发,并伴有长时间的全血细胞减少、中性粒细胞减少性发热和少量蛛网膜下腔出血。因此,她被转介到作者所在机构进行进一步的管理。
来作者所在机构就诊时,患者躯干和四肢上有许多紫色 2-5 cm 肿瘤和斑块(图1a)。患者的白细胞计数为 4800/µL,绝对中性粒细胞计数 (ANC) 为 4030/µL,血红蛋白为 11.5 g/dL,血小板计数为 20,000/µL。肝肾功能正常。PET/CT 显示广泛的皮肤受累和高疾病负担。皮肤病变活检证实为单核细胞分化的皮肤白血病(图 2)。CD43、CD4、CD56、溶菌酶免疫组化阳性;CD33 和 CD11c 微弱阳性;MPO 和 S100 为阳性。肿瘤细胞 CD123 和 TCF4 阴性,排除母细胞浆细胞样树突状细胞肿瘤 (BPDCN) 的诊断。其他阴性染色包括 CD34、CD117、TCL1、CD3、CD30、CD138、ALK 和 EBER。
图1:a.治疗开始前的皮肤病变。b.治疗开始前PET/CT检查。c.第3周期完成后皮肤病变。d.第4周期治疗中断后出现左下肢皮损。e.第5周期恢复治疗后出现左下肢皮损。f.第5周期完成时面部皮损。
图2:a.皮肤白血病的皮肤活检,真皮和皮下的弥漫性白血病母细胞片。b.白血病细胞较大,胞质中等,核不规则,染色质呈囊泡状,核仁明显。白血病细胞呈单核细胞分化,CD43 (c)、CD4 (d)和CD56 (e)呈弥漫强阳性,溶菌酶(f)标记强度不一。
BM 活检对 AML 受累呈阴性。流式细胞术显示 CD34 阳性骨髓前体细胞少于 0.01%,CD117 和 CD123 略有增加,但没有 AML 的证据。细胞遗传学分析显示二倍体核型。81 个基因的二代测序 (NGS) 鉴定了ASXL2、JAK2、PHF6、MPL和TET2中的突变。NPM1突变在皮肤活检中被NGS 鉴定,但在BM 中不存在。
患者在第 1-21 天每天接受 BET 抑制剂 PLX51107 120 mg PO 治疗,在第 1-7 天接受 AZA 75 mg/m 2 IV 治疗,每 28 天一次。一个周期后,皮肤病变显着改善。经过 3 个周期的治疗后,面部保持了主要皮损反应(图1c)。在第 4 周期,她的治疗因跌倒住院而中断,导致四肢皮肤病变进展(图 1 d)。在重新引入 PLX51107/AZA 后,患者恢复了对四肢皮肤病变的反应(图 1 e),她的面部病变继续改善(图 1 f)。然而,新的明显皮肤损伤在第 6 周期开始出现,同时其他损伤有所改善。
总的来说,患者 PLX51107/AZA 对皮肤病的治疗反应是临床反应改善,总体耐受性良好。过程中经历了 3 级恶心,通过常规支持措施进行管理。该患者的体能状态 (PS) 保持在 1 分,改善毁容性皮肤病变对其生活质量有显着改善。
在该案例中,对 BET 抑制剂与 AZA 组合的显着反应突出了改善皮肤相关白血病活性的可能性。我们的病例与侵袭性血液系统恶性肿瘤 BPDCN 有许多重叠的特征,包括皮肤表现、CD4 和 CD56 的表达以及TET2的突变 。值得注意的是,两项使用高通量药物筛选和靶向深度测序的临床前研究将 BET 抑制确定为 BPDCN 的治疗靶点。目前
评估 PLX51107 和 AZA 在 AML 和 MDS 中的 2 期临床试验目前正在进行中(NCT04022785)。进一步的研究有望更好地了解 BET 抑制在治疗急性白血病,特别是皮肤受累的白血病(例如此次病例)中的临床意义。
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